幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一般治療
一、治療
由于目前對JRA的原因和演變過程知之甚少，因此治療原則主要是對癥治療、而非對因治療。醫(yī)師應(yīng)盡量避免使用副作用嚴(yán)重的藥物及有害無益的治療手段?？寡着c理療是治療的基本措施。在漫長的治療過程中要告知家長本病的慢性特征;要讓病兒與家長樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，盡量避免心理創(chuàng)傷，保證患兒正常的生長發(fā)育。
1.水楊酸制劑和非甾體抗炎藥
水楊酸制劑治療JRA已有多年歷史，其有效性也為大家所熟知，但有近半數(shù)病兒在水楊酸制劑治療后出現(xiàn)肝毒性和嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，因此需要監(jiān)測肝功能和是否發(fā)生胃腸出血。由于擔(dān)心發(fā)生Reye綜合征，所以在接觸水痘或流感樣疾病時(shí)主張停止使用水楊酸制劑。在應(yīng)用水楊酸制劑幾周之后無明顯療效時(shí)應(yīng)改用其他藥物。
目前應(yīng)用的水楊酸制劑以腸溶阿司匹林(ASP)為代表，推薦劑量為50～80mg/(kg·d)，分3～4次服。有效血濃度為20～30mg/dl，1～4周內(nèi)見效，病情緩解后使用劑量為10～30mg/(kg·d)，維持療程可達(dá)數(shù)月。賴氨匹林和精氨匹林是阿司匹林(ASP)新型制劑，療效同阿司匹林(ASP)，而不良反應(yīng)很少，易為兒童接受。
許多解熱鎮(zhèn)痛藥均有抗炎、抗風(fēng)濕作用，鑒于它們在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與甾體類藥物(如腎上腺皮質(zhì)激素)不同，因此這類藥物被統(tǒng)稱為非甾體類抗炎藥(NSAID)，阿司匹林(ASP)也同屬NSAID范疇?，F(xiàn)在還沒有確切證據(jù)表明有另外哪一種NSAID類藥比阿司匹林(ASP)更有效，但各國的醫(yī)師都有自己的選藥習(xí)慣。中國在相當(dāng)長的一段時(shí)間習(xí)慣使用ASP，但缺乏縝密的不良反應(yīng)觀察。近年來中國醫(yī)師應(yīng)用其他NSAID的報(bào)告逐漸增多。美國風(fēng)濕病醫(yī)師認(rèn)為阿司匹林(ASP)的肝、胃腸損傷不良反應(yīng)多，治療上多采用萘普生[10～15mg/(kg·d)，分2次服用]和甲苯吡咯酸[Tolmetin，20～30mg/(kg·d)，分3～4次服用]。近年研究者已開始篩選、試用有真正意義的選擇性抑制環(huán)氧化酶2(COX-2)的新藥，如Celerex和羅非昔布(Vioxx)，由于其高度選擇性，不抑制COX-1，對胃腸道不良反應(yīng)明顯減少，這類藥物將來有可能取代其他NSAID治療急、慢性關(guān)節(jié)炎。
2.柳氮磺吡啶
因柳氮磺吡啶(sulfasalazine)治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效而轉(zhuǎn)用于JRA。該藥是氨基水楊酸與磺胺吡啶通過偶氮鍵結(jié)合而成，其水楊酸部分在腸道不吸收。有觀察證明該藥治療少關(guān)節(jié)型JRA及強(qiáng)直性脊柱關(guān)節(jié)病有效，但見效時(shí)間慢。該藥可長期服用，且不良反應(yīng)不明顯，個(gè)別人會出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、皮疹等。少數(shù)人因出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉而需停藥。嚴(yán)重不良反應(yīng)主要發(fā)生在全身發(fā)病型JRA病人，其機(jī)制不清。
一個(gè)多中心、隨機(jī)雙盲與安慰劑對照研究表明，以柳氮磺吡啶50mg/(kg·d)治療少關(guān)節(jié)炎型與多關(guān)節(jié)炎型JRA安全、有效，但約有1/3病兒不能耐受。該藥治療成人強(qiáng)直性脊柱炎伴周圍關(guān)節(jié)炎也見突出療效。初用劑量應(yīng)10mg/(kg·d)開始，每隔1周增加劑量10mg/kg，有效劑量一般為30～50mg/(kg·d)，約4周見效，無不良反應(yīng)者可用3個(gè)月或更長時(shí)間。不良作用有藥物過敏、胃腸道反應(yīng)、肝損害、骨髓抑制、可逆性男性不育等。有人認(rèn)為該藥不宜在全身發(fā)病型JRA中使用。
3.甲氨蝶呤
甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是抗葉酸制劑，治療JRA的作用機(jī)制不完全清楚，可能與抑制葉酸代謝、抗體合成、白三烯生成及抑制白細(xì)胞介素-1(IL-1)活性等作用有關(guān)。有些研究還證明甲氨蝶呤(MTX)能抑制成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生及中性粒細(xì)胞、天然殺傷性細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。近年已有大量資料表明了甲氨蝶呤(MTX)臨床應(yīng)用的有效性和安全性，因此更多的人主張對確診為JRA的病人早期使用甲氨蝶呤(MTX)，尤其是用NSAID治療無效的全身發(fā)病型或RF陽性JRA病人。甲氨蝶呤(MTX)起效時(shí)間3～12周，病情緩解后仍需維持一段時(shí)間。
甲氨蝶呤(MTX)不良作用較輕，文獻(xiàn)報(bào)告277例JRA患兒每周劑量為10mg/m2，用4～72個(gè)月(平均17.6個(gè)月)，僅有11.9%發(fā)生不同程度胃腸道反應(yīng)，9%有一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，3.2%發(fā)生胃炎和口腔潰瘍，1.8%發(fā)生消化性潰瘍，各有1例發(fā)生明顯貧血和粒細(xì)胞減少。雖然成人有用甲氨蝶呤(MTX)發(fā)生肝硬化的報(bào)告，但兒童罕見發(fā)生永久性肝損害。
國內(nèi)報(bào)告早期使用甲氨蝶呤(MTX)治療JRA，其緩解率明顯高于按傳統(tǒng)“金字塔”方案治療的病人;在發(fā)病6個(gè)月內(nèi)使用，其效果優(yōu)于在病后6個(gè)月才開始使用的病人，其差別有非常顯著性意義(P<0.005)，也有個(gè)例發(fā)生肝纖維化。但只要重視臨床與實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，多數(shù)JRA病人可以耐受甲氨蝶呤(MTX)治療。Graham等(1992)跟蹤隨訪服用甲氨蝶呤(MTX)長達(dá)5年的病兒也未見明顯的肝毒性。Wallace和Sherry(1992)甚至建議在標(biāo)準(zhǔn)劑量無效的病兒可考慮增加劑量治療。甲氨蝶呤(MTX)治療JRA的推薦劑量為每周10mg/m2，良好監(jiān)測下可增加劑量至每周30～50mg/m2。長期使用可能會發(fā)生淋巴細(xì)胞增殖性疾病，如B細(xì)胞淋巴瘤，EB病毒感染等，應(yīng)予重視。
4.金制劑
一些對NSAID無效的病人經(jīng)注射金制劑可能見效。若有認(rèn)真監(jiān)測，使用金制劑也比較安全。每次注射前需要查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)及尿分析;體檢要注意有無皮膚黏膜損傷;用藥劑量以硫代蘋果酸金鈉為例，每周劑量為1mg/kg，可以從0.25mg/kg開始逐漸增加劑量。近1/3患兒可能有嚴(yán)重不良反應(yīng)，如白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少、血尿、蛋白尿、肝功損害等，此時(shí)必須停藥?？诜?如金諾芬)雖比注射金不良反應(yīng)輕，但其療效并不優(yōu)于安慰劑(Giannini等，1990)，常用劑量為0.1～0.2mg/(kg·d)。
5.羥氯喹
臨床觀察發(fā)現(xiàn)部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人用抗瘧藥氯喹治療有效，但一直因擔(dān)心其致視網(wǎng)膜不可逆損傷而特別慎用于兒童。過量服用氯喹有嚴(yán)重毒性作用，且無有效解毒藥。最常見的副作用是藥物在角膜沉積，視網(wǎng)膜沉積并致其斑點(diǎn)狀變性是最嚴(yán)重的后果，因此需要在用藥同時(shí)隨時(shí)監(jiān)測視野。而羥氯喹(Hydroxycloroquine)則比普通氯喹副作用少得多，有人觀察使用羥氯喹1年以上未見眼部疾患發(fā)生。羥氯喹劑量為5～7mg/(kg·d)，目前普通氯喹已很少有人使用。
6.青霉胺
經(jīng)驗(yàn)表明JRA病人用青霉胺(Penicillamine)治療也有一定效果，但Brewer等人的雙盲對照研究(1986)并未顯示青霉胺比安慰劑有更佳療效;但在同一研究中羥氯喹也未顯示比安慰劑有更好療效。青霉胺最大用量為10mg/(kg·d)(最大劑量<750mg/d)，可從小劑量(50mg/d)開始，觀察療效，逐漸增加劑量。
7.糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素可以戲劇性地減輕JRA關(guān)節(jié)炎癥狀，但長期使用極具風(fēng)險(xiǎn)，且糖皮質(zhì)激素并不能治愈風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，即使在用藥過程中也不能阻止關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展。用糖皮質(zhì)激素往往撤減困難，一旦停藥將出現(xiàn)嚴(yán)重的復(fù)發(fā)。由于JRA的慢性病程常致糖皮質(zhì)激素應(yīng)用數(shù)月、數(shù)年，其帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)將難以避免，因而除非其他藥物宣告無效，一般避免使用糖皮質(zhì)激素治療。
全身發(fā)病型JRA與伴虹膜睫狀體炎病兒有用糖皮質(zhì)激素治療的指征，但給藥劑量宜采用能控制癥狀的最小劑量，且避免長期使用。采用小劑量隔天或靜脈沖擊方法也一樣有療效，且可能避免一些主要副作用。Picco等用甲潑尼龍(甲基強(qiáng)的松龍)中、小劑量沖擊[5mg/(kg·d)，共3天，以后2.5mg/(kg·d)，3天]后改為潑尼松(強(qiáng)的松)1mg/(kg·d)的方法治療危重全身發(fā)病型JRA，其結(jié)果與一開始就用潑尼松(強(qiáng)的松)1mg/(kg·d)的方法比較，發(fā)現(xiàn)可以較快獲得臨床緩解，不良反應(yīng)少，且激素撤減較快。有人用小劑量潑尼松(強(qiáng)的松)[0.25～0.5mg/(kg·d)]治療嚴(yán)重多關(guān)節(jié)炎也有較佳療效。
報(bào)告認(rèn)為甲潑尼龍沖擊加甲氨蝶呤或加靜注人血丙種球蛋白(IVIG)也能迅速達(dá)到很好的臨床療效。有人主張JRA合并明顯貧血時(shí)是使用激素的指征。激素治療JRA的機(jī)制不清，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍(甲基強(qiáng)的松龍)可減少CD4，CD8陽性T細(xì)胞數(shù)，并使兩者比例恢復(fù)正常，甲潑尼龍(甲基強(qiáng)的松龍)還可以使B細(xì)胞數(shù)目減少和NK細(xì)胞增加。
8.免疫抑制劑
雖然Ansell和Pistoia等人(1993)的研究均已表明環(huán)磷酰胺(CTX)治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效，國內(nèi)也有環(huán)磷酰胺(CTX)治療JRA的成功經(jīng)驗(yàn)，但仍缺乏大系列，嚴(yán)格對照的資料。一般不主張?jiān)诎Y狀輕、無生命危險(xiǎn)的JRA病人中應(yīng)用免疫抑制劑。也有用環(huán)孢素、硫唑嘌呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的報(bào)告，但其有效性與安全性均需慎重評價(jià)。
9.降階治療
大約在20世紀(jì)80年代提出了治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的“金字塔”方案：即以NSAID為一線藥物;以青霉胺，柳氮磺胺吡啶，抗瘧藥，金制劑等慢作用藥物(SARD)為二線藥物;糖皮質(zhì)激素，甲氨蝶呤及免疫抑制劑為三線藥物構(gòu)成的一個(gè)選藥“金字塔”，治療從一線藥開始，反應(yīng)不佳再逐漸使用二、三線藥。經(jīng)過十多年用藥實(shí)踐，現(xiàn)多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為;由于等待每一種藥物發(fā)揮療效使得病情遷延反復(fù)，逐漸加重，造成不可逆的關(guān)節(jié)損害，錯(cuò)失了控制病情的良機(jī)(1.5～2.0年內(nèi))。因此認(rèn)為“金字塔”方案過于保守，對于頑固性病例，嚴(yán)重危及生命和關(guān)節(jié)并發(fā)癥十分突出及糖皮質(zhì)激素撤減困難病例，可盡早采用聯(lián)合用藥方案，以求盡快控制病情，此后再逐漸減少藥物品種和劑量，這種方案稱為“降階方案”(step down bridge)。
降階方案可采取2～3種藥物聯(lián)合，但同類藥中不可使用2種，一般可采用NSAID 甲氨蝶呤(MTX)，或NSAID 甲氨蝶呤(MTX) 糖皮質(zhì)激素，或糖皮質(zhì)激素 甲氨蝶呤(MTX)。近年認(rèn)為甲氨蝶呤(MTX)可以作為JRA病人聯(lián)合治療的首選藥物，撤藥次序首撤激素和NSAID，而慢性作用藥物(SARD，包括柳氮磺吡啶、羥氯喹、青霉胺和金制劑)和甲氨蝶呤(MTX)可以是長期維持治療的一個(gè)重要選擇。但部分輕癥病人單用NSAID足以控制病情，不可盲目應(yīng)用聯(lián)合治療。
10.生物學(xué)制劑
大劑量免疫球蛋白的靜脈滴注(IVIG)治療難治性全身發(fā)病型JRA的療效尚未能得到確認(rèn)。Uziel報(bào)告IVIG治療27例全身型JRA獲癥狀改善，熱退、激素用量減少，因此作者建議IVIG用于重型全身發(fā)病型JRA或長期治療無效者。其他報(bào)告也認(rèn)為IVIG可緩解晨僵、關(guān)節(jié)外癥狀和減少激素劑量。Elliott等人用抗TNFa單克隆抗體治療兒童全身型JRA[10mg/(kg·次)，1周1～2次]有明顯的退熱及緩解厭食、漿膜炎等作用。用藥后還見IL-6、可溶性TNFa受體、IL-1受體拮抗藥(IL-1ra)以及C反應(yīng)蛋白水平下降等免疫下調(diào)作用。該藥雖能明顯緩解全身癥狀，但對關(guān)節(jié)癥狀改善不明顯。
其他生物制劑包括抗CD4細(xì)胞單克隆抗體(McAb)，IL-1受體拮抗藥，抗IL-1，6，8，TNF及T細(xì)胞受體Vβ8鏈(TCR-Vβ8)單克隆抗體，rINF等生物學(xué)制劑已有動(dòng)物與臨床試驗(yàn)的依據(jù)。如果能夠很好地解決人源性McAb技術(shù)，就可以制造出具有高抗體親和性，能反復(fù)使用的McAb制劑，以有效、持續(xù)地抑制T細(xì)胞活性，較理想地控制病情，且副作用極少。
11.理療
理療對保持關(guān)節(jié)活動(dòng)、肌力強(qiáng)度是極為重要的。所有兒童病例都要盡早開始為保護(hù)關(guān)節(jié)活動(dòng)及維持肌肉強(qiáng)度所設(shè)計(jì)的鍛煉。有些簡單方法如清晨熱浴、中藥熱浴都可能減輕晨僵及病情。明智地選擇鍛煉方式或夾板固定等手段有利于防止發(fā)生或糾正關(guān)節(jié)殘廢。
12.外科手術(shù)
偶爾需要骨科手術(shù)來治療JRA，如早期施行的滑膜切除術(shù)偶有成功報(bào)告，但在兒童病例中治療價(jià)值極有限。對嚴(yán)重關(guān)節(jié)破壞和殘廢病人可用關(guān)節(jié)置換術(shù)，尤其是髖和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)可以助其恢復(fù)正常功能，但手術(shù)時(shí)機(jī)應(yīng)選在兒童生長發(fā)育成熟之后才能進(jìn)行。有些病人理療無效后可采用肌肉松解術(shù)來減輕關(guān)節(jié)攣縮。
13.眼科治療
要與眼科醫(yī)師一道聯(lián)合治療JRA病人虹膜睫狀體炎，由于早期治療的重要性，對JRA病人，尤其是少關(guān)節(jié)Ⅰ型病人應(yīng)每季度作一次裂隙燈檢查，局部使用皮質(zhì)激素和阿托品可以有效控制眼部的炎癥。局部用藥無效時(shí)也可以采用全身用藥或局部注射皮質(zhì)激素。
14.淀粉樣變治療
淀粉樣變是JRA潛在的致死性并發(fā)癥，歐洲及世界上其他一些國家統(tǒng)計(jì)大約有6%的JRA病人發(fā)生淀粉樣變，但在美國病人中發(fā)生率極低，中國兒童極少報(bào)告。苯丁酸氮芥可用于淀粉樣變治療。
二、預(yù)后
JRA總體預(yù)后較好，給予適當(dāng)處理后75%的病人不會嚴(yán)重致殘，并發(fā)癥主要是關(guān)節(jié)功能喪失而致殘或因虹膜睫狀體炎所致的視力障礙。當(dāng)然JRA不同亞型預(yù)后不同;RF陰性JRA 80%～90%病兒預(yù)后良好，盡管其中一部分病兒長期處于活動(dòng)狀態(tài)，但較少發(fā)生關(guān)節(jié)功能殘廢。約有半數(shù)以上RF陽性JRA多關(guān)節(jié)型病人要發(fā)生永久性關(guān)節(jié)破壞和殘廢。全身型JRA病人經(jīng)長期隨訪(7～10年)也有25%左右發(fā)生嚴(yán)重關(guān)節(jié)殘廢，雖然這些病兒RF均陰性。少關(guān)節(jié)Ⅰ型病人一般保留完好的關(guān)節(jié)功能，但有10%～20%病兒在疾病后期出現(xiàn)多關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，這部分人可能要出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞。少關(guān)節(jié)炎Ⅰ型病人中30%～50%要發(fā)生慢性虹膜睫狀體炎，引起視力損害。少關(guān)節(jié)炎Ⅱ型病人預(yù)后不定，一部分人最終發(fā)展為慢性脊柱關(guān)節(jié)病，但一般不會嚴(yán)重喪失關(guān)節(jié)功能。
總而言之，JRA病人預(yù)后多數(shù)良好(約75%)，最終緩解率高，不留殘廢，但就個(gè)例而言預(yù)后難測，有些人在歷經(jīng)數(shù)年緩解后在成人期偶爾也會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。有研究認(rèn)為IgM型RF陽性滴度越高預(yù)后越差。
