一、發(fā)病原因
外陰橫紋肌肉瘤是一種來源于原始間充質(zhì)而顯著傾向于肌源性分化的腫瘤。
二、發(fā)病機制
在腺泡型RMS中，存在著常見的t(2，13)(q35，q14)和t(1，13)(p36，q14)結(jié)構(gòu)性染色體畸變。這種重組在13號染色體上形成了PAX3/AX7-FKHR融合基因。PAX3-FKHR可影響細(xì)胞的生長、細(xì)胞分化和凋亡。采用反義寡核苷酸途徑下調(diào)野生型的PAX3或PAX3-FKHR均可誘導(dǎo)RMS細(xì)胞凋亡。這種凋亡途徑非p53依賴，而是通過調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白BCL-XL的轉(zhuǎn)錄活性來實現(xiàn)的(Margue 2000)。但Zhao等(2001)卻認(rèn)為RMS的發(fā)生不是PAX3-FKHR融合基因功能的獲得，而是由于FKHR分化功能的丟失所致。
在70%～100%的胚胎型RMS中可見到11pl5.5的等位基因丟失即雜合性缺失，通過串聯(lián)重復(fù)序列PCR分析，Barr等(1997)發(fā)現(xiàn)是由于微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性導(dǎo)致了等位丟失。11p15.5的等位基因丟失可使該位點的印跡基因擾亂，這些印跡基因是指源自雙親的兩個等位基因中一方不表達或者很少表達的基因。當(dāng)處于印跡狀態(tài)的基因重新表達而呈雙等位基因表達時稱為印跡缺失。目前研究較多的是H19(一種非可讀框架RNA)和IGF2(Ⅱ型胰島素樣生長因子)這一對反向印跡基因。Barr(1997)等認(rèn)為胚胎型RMS的發(fā)生是由于11p15.5上一個公認(rèn)的母系表達的腫瘤抑制基因如H19的功能丟失，而父系表達的生長促進基因如IGF2的表達增加所致。在體內(nèi)，IGF2和PAX3-FKHR互相抑制彼此的肌源性分化而導(dǎo)致未分化。未分化的肌母細(xì)胞具有了IGF2所賦予的遷徙能力，這種作用同時被PAX3-FKHR所增強，通過尚不知道的分子事件導(dǎo)致腺泡型RMS的發(fā)生。胚胎型RMS亦可在IGF2和PAX3-FKHR過度表達的情況下進一步發(fā)展為腺泡型RMS。
1.病理
(1)大體：
按瘤細(xì)胞、膠原、黏液樣基質(zhì)的含量而呈現(xiàn)不同的肉眼形態(tài)，且常伴出血、壞死、囊性變、潰瘍形成等繼發(fā)性改變。
(2)鏡檢：
胚胎型中散在數(shù)量不等的典型橫紋肌母細(xì)胞，瘤細(xì)胞小，分化差，多為圓形、橢圓形，少數(shù)細(xì)胞為梭形、帶狀或蝌蚪狀，細(xì)胞明顯異型且核深染，胞漿豐富，嗜伊紅。瘤細(xì)胞傾向于圍繞在血管周圍，細(xì)胞排列松散，其間有大量的黏液樣基質(zhì)而膠原量少。葡萄簇型為胚胎型的變型，多發(fā)生于黏膜下層，凸向表面形成息肉狀或葡萄狀黏液樣腫塊。通常在上皮下區(qū)有致密的圓形或短梭形瘤細(xì)胞區(qū)，稱為“形成”層(cambium layer)。腺泡型有低分化圓或卵圓形的瘤細(xì)胞不規(guī)則聚集而成，周圍有致密、透明變的纖維間隔分開，中間區(qū)細(xì)胞失去粘連形成不規(guī)則的腺泡樣腔隙，間隔中常有擴張的血管，多核巨細(xì)胞常見。也有表現(xiàn)為實性腺瘤狀，與胚胎型較難鑒別，需借助細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。電鏡下可見胞漿內(nèi)出現(xiàn)平行相間排列的粗、細(xì)肌絲，原始肌節(jié)和Z帶物質(zhì)等。
(3)特殊染色和免疫組化：
典型的RMS可根據(jù)光鏡下磷鎢酸-蘇木精染色證明橫紋的存在。免疫組化的標(biāo)志物有多種，其特異性和敏感性各不同。常用的肌蛋白的標(biāo)志物包括中間絲蛋白如波形蛋白(vimentin)，結(jié)蛋白(desmin)和nestin;胞漿蛋白如肌紅蛋白(myoglobin)、肌酸激酶同工酶(CK-MM，CK-BB);收縮蛋白如構(gòu)成粗肌絲的肌球蛋白(myosin)，構(gòu)成細(xì)肌絲的肌動蛋白(actin);調(diào)節(jié)蛋白如原肌球蛋白，肌鈣蛋白T和肌彈力蛋白(titin);以及胞核蛋白MyoDl和myogenin等。其中骨骼肌特異的指標(biāo)有肌紅蛋白、肌彈力蛋白、快速型骨骼肌肌球蛋白、MyoDl和myogenin。肌紅蛋白雖是骨骼肌特有的氧結(jié)合蛋白，但只在高分化的橫紋肌母細(xì)胞中表達，陽性率低。肌彈力蛋白在RMS中的陽性表達率因分化程度的不同而不同，可從10.0%～95.0%不等，在梭形細(xì)胞型RMS中肌彈力蛋白為強陽性表達。因為大部分RMS分化差，所以在眾多輔助診斷RMS的肌蛋白的標(biāo)志物中，MyoDl和myogenin是特異性和敏感性均高者，近年來越來越受到重視。尤其對長期中性福爾馬林固定的標(biāo)本，MyoDl較波形蛋白和結(jié)蛋白有更高的敏感性，但因為抗原熱修復(fù)會增加MyoD1和myogenin非特異性的胞漿著色，所以MyoDl和myogenin的染色陽性標(biāo)準(zhǔn)須嚴(yán)格定位于胞核。Chen等(1998)發(fā)現(xiàn)在腺泡型RMS中MyoDl和myogenin呈強的彌漫性表達，而胚胎型中則不均勻的極低水平的表達，用MyoDl和myogenin可快速、簡單、準(zhǔn)確地區(qū)分2種類型的RMS。
2.病理學(xué)類型
主要有以下幾種：
(1)傳統(tǒng)的分類：
由1985年Horn和Enterline提出，按大體和細(xì)胞形態(tài)分4種類型：胚胎型、葡萄簇型、腺泡型和多形型。這種方法被IRS和WHO采用。但對未分化的小細(xì)胞肉瘤未能分類，而且在組織少時不能確定類型。
(2)細(xì)胞組織學(xué)分類：
又稱Palmer分類，按核的形態(tài)而不是胞漿分化分為混合型、單一圓形細(xì)胞型和退行發(fā)育型。
(3)國際兒科腫瘤學(xué)會(SIOP)分類：
以細(xì)胞學(xué)分化和富于細(xì)胞的密度分為胚胎型、腺泡型、多形型RMS以及胚胎型肉瘤。其中胚胎型RMS又以分化好壞、葡萄簇有無和致密或疏松分成5個亞型。
(4)國立癌癥研究所(NCI)分類：
也分為胚胎型、腺泡型和多形型。但提出了實性腺泡型，并將胚胎型分為平滑肌瘤樣、葡萄簇以及多形性。
(5)橫紋肌肉瘤國際分類(ICR)：
1995年提出的一種新的吻合度高且能反映預(yù)后的病理學(xué)分類方法，一直沿用至今。分為預(yù)后較好型包括葡萄簇型和梭形細(xì)胞型，預(yù)后中等型即胚胎型，以及預(yù)后差型包括腺泡型RMS和未分化型肉瘤，還有目前不能估計預(yù)后型包括伴橫紋樣特點的RMS。
