一、發(fā)病原因
產(chǎn)科DIC多發(fā)生于產(chǎn)科嚴(yán)重的并發(fā)癥和合并癥,常見的病癥見于:
1.感染性流產(chǎn)
在非法墮胎和妊娠中期宮腔內(nèi)注射藥物時(shí),感染引致細(xì)菌和細(xì)菌毒素入血,發(fā)生絨毛膜炎、羊膜炎以致敗血癥,使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,血小板聚集,組織壞死釋放凝血活酶。
2.過(guò)期流產(chǎn)胎死宮內(nèi)
Pritchard(1959)報(bào)道,胎死宮內(nèi)4周以上約有25%的孕婦發(fā)生低纖維蛋原血癥,在4周以前娩出者幾乎未見有凝血病。其發(fā)生低蛋白原血癥是因?yàn)樗捞サ拇媪?,釋放組織凝血酶而引發(fā)DIC。
3.胎盤早期剝離
是危及母兒生命的產(chǎn)科急癥。我國(guó)的發(fā)生率0.46%~2.1%,美國(guó)南部報(bào)道發(fā)生率0.46%~1.3%。因診斷標(biāo)準(zhǔn)不同而有差異,胎死宮內(nèi)分別為1.2%和9.2%,胎盤早剝的原因不明但多數(shù)發(fā)生于高血壓的患者,因螺旋小動(dòng)脈痙攣性收縮,蛻膜缺血,缺氧損傷壞死,釋放凝血活素,胎盤后血腫,消耗纖維蛋白原表現(xiàn)為低纖維蛋白原血癥,纖維蛋白原<1~1.5g/L有出血傾向及臟器栓塞。
4.羊水栓塞
羊水中含有上皮細(xì)胞、毳毛、角化物、胎脂、胎糞、黏液等顆粒物質(zhì)。羊水進(jìn)入血循環(huán)可觸發(fā)內(nèi)外源凝血系統(tǒng),可使血小板聚集破壞,促進(jìn)凝血,并可激活凝血因子Ⅶ,通過(guò)血管內(nèi)皮表面接觸形成內(nèi)源性凝血活酶,有強(qiáng)烈的促凝作用。羊水中不但含有促凝物質(zhì),也含有纖溶激活酶,激活纖溶系統(tǒng),使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶,使纖維蛋白溶解為纖維蛋白降解物(HDP),同時(shí)也可溶解纖維蛋白原。大量消耗凝血因子,尤以血小板和纖維蛋白原消耗的最多。另一方面纖維蛋白溶解,使血液?從高凝狀態(tài)急劇轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍呷?。故羊水栓塞?dǎo)致DIC,病情兇險(xiǎn),發(fā)展迅速,陷入深度休克,甚至數(shù)分鐘內(nèi)死亡。
5.休克
休克晚期,微循環(huán)淤血,血流緩慢,血液濃縮黏滯性增高,紅細(xì)胞易于聚集,以及嚴(yán)重缺血,缺氧和大量酸性代謝產(chǎn)物的聚積,可使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)導(dǎo)致DIC。創(chuàng)傷性休克,損傷組織還可以激活外源性凝血系統(tǒng)。
6.重度妊娠期高血壓疾病
病理生理變化,嚴(yán)重的血管痙攣性收縮,血液濃縮,機(jī)體各臟器缺血、缺氧、內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致依前列醇(前列環(huán)素)合成酶減少,血栓素(tromboxane,TXA2)合成酶相對(duì)增加,PGI2/TXA2比例下降,膠原增多,從而激活血小板,引發(fā)血小板黏附和聚集,釋放的二磷腺苷(ADP)、5羥色胺(5-HT)、兒茶酚胺使血小板進(jìn)一步聚集,血小板減少。故重度妊娠期高血壓疾病有激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的條件。臨床表現(xiàn)有出血癥狀,嘔血、尿血,但經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查并無(wú)低纖維蛋白原血癥而為溶血性貧血和血小板減少,所以溶血性貧血也并非纖溶亢進(jìn)所繼發(fā)。而為妊娠期高血壓疾病并發(fā)微血管病性溶血,非消耗性凝血病應(yīng)與DIC相鑒別。溶血性貧血、血小板減少與肝酶增高統(tǒng)稱為Hellp綜合征。Hellp與DIC是否有因果關(guān)系有待進(jìn)一步觀察研究。
二、發(fā)病機(jī)制
上述因素引起DIC通常是通過(guò)以下途徑。
1.首先是大量組織因子進(jìn)入血循環(huán),啟動(dòng)外源性凝血途經(jīng),如手術(shù)中的嚴(yán)重創(chuàng)傷、胎盤早剝、胎死宮內(nèi)等,這些情況下均有大量組織因子(也就是凝血因子Ⅲ,或稱組織凝血活酶(tissue thromboplastin,TTP)釋放入血,與血漿中的Ca2 。和凝血因子Ⅶ形成復(fù)合物,啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)。目前認(rèn)為此時(shí)凝血系統(tǒng)的激活主要是通過(guò)TTP介導(dǎo)的。單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞一樣,當(dāng)受到致病因子或介質(zhì)刺激后,在細(xì)胞表面有TTP表達(dá)。
2.其次是激活凝血因子Ⅶ,啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑,如感染性流產(chǎn)時(shí)細(xì)菌內(nèi)毒素可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,使內(nèi)膜下膠原暴露,凝血因子Ⅻ與膠原或與內(nèi)毒素接觸,其精氨酸上的胍基構(gòu)型發(fā)生改變,活性部位絲氨酸殘基暴露而被激活。另外,因子Ⅻ和活化的因子Ⅻa也可能在激肽釋放酶,纖溶或胰蛋白酶等可溶性蚓激酶(蛋白水解酶)的作用下生成碎片Ⅻf,這一過(guò)程稱酶性激活。Ⅻf為激肽釋放酶原激活物,可將血漿激肽釋放酶原激活成激肽釋放酶,后者使因子Ⅻ進(jìn)一步活化,從而加速內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的反應(yīng)。Ⅻa和Ⅻf還可相繼激活纖溶、激肽和補(bǔ)體系統(tǒng),進(jìn)一步促進(jìn)DIC的發(fā)展。
3.感染性流產(chǎn)及羊水栓塞時(shí)因細(xì)菌內(nèi)毒素及羊水中的一些顆粒物質(zhì)進(jìn)入血循環(huán)可激活血小板,使其膜糖蛋白Ⅱb~Ⅲa復(fù)合物作為纖維蛋白原受體功能表達(dá),與纖維蛋白原結(jié)合,促使血小板聚集。而致病因素?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,內(nèi)皮下膠原和微纖維暴露,通過(guò)血管性假血友病因子(von Willebrand factor,vWF)或直接與血小板膜糖蛋白Ⅰb結(jié)合,使血小板黏附。被激活的血小板釋放二磷腺苷(ADP)、5-羥色胺(5-HT)、血栓素A2(tromboxane,TXA2),又可進(jìn)一步激活血小板,結(jié)果形成微聚體。另外,血小板被激活時(shí),膜磷脂發(fā)生改變,即帶負(fù)電荷的磷脂從膜內(nèi)層轉(zhuǎn)到外層,通過(guò)Ca2 與因子Ⅺ、Ⅹa、Ⅹ、Ⅱ相互作用,在輔助因子Ⅴ和Ⅷ的參與下促使凝血酶形成。通常,在DIC的發(fā)病過(guò)程中,血小板多起繼發(fā)作用。但也可以起原發(fā)作用。
4.血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)與血管張力、凝血和纖溶3方面皆有雙向相互作用。在致病因素作用下,如嚴(yán)重感染性流產(chǎn)時(shí)(病原體可以是細(xì)菌、病毒、真菌、原蟲、螺旋體或立克次體),往往損害血管內(nèi)皮細(xì)胞,使其生理平衡作用失調(diào)。例如,內(nèi)毒素可直接作用于VEC,或通過(guò)單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子(TNF)作用于VEC。也可以通過(guò)白細(xì)胞介素1(IL-1)、血小板活化因子(platelet activating factors,PAF)和補(bǔ)體(C5a)為介導(dǎo)損害VEC。TNF和IL-1可改變VEC表面特性,促使中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和T細(xì)胞在表面黏附。PAF引起血小板聚集、釋放,促使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化和顆粒分泌,并促使內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞相互反應(yīng)。C3a和C5a可以使單核細(xì)胞釋放IL-1,C5a可加強(qiáng)活化的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基,結(jié)果損傷內(nèi)皮細(xì)胞,促使DIC發(fā)生。
總之,DIC時(shí)凝血被激活,使循環(huán)血中出現(xiàn)凝血酶和纖溶酶。一方面凝血酶從纖維蛋白原切下纖維蛋白肽A、B,余下的即纖維蛋白單體,在微循環(huán)聚合成纖維蛋白,形成血栓,干擾血流,末梢缺血,損害器官,同時(shí)血小板減少。另一方面,纖溶酶切割纖維蛋白(原)C端,產(chǎn)生FDP(纖維蛋白原降解產(chǎn)物),與纖維蛋白單體形成可溶性復(fù)合物,干擾單體聚合,導(dǎo)致出血。碎片D、E與血小板膜高親和而使血小板失去功能,也導(dǎo)致出血。纖溶酶還可以降解凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ,以及血漿中的生長(zhǎng)激素、ACTH、胰島素等。纖溶酶激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解紅細(xì)胞,釋放ADP和膜磷脂促凝血;溶解血小板使之減少和提供促凝血物質(zhì)。以上就是DIC時(shí)發(fā)生血栓、出血和器官功能障礙的病理生理基礎(chǔ)。