一、發(fā)病原因
單一的X染色體多數(shù)來(lái)自母親，因此失去的X染色體可能由于父親的精母細(xì)胞性染色體不分離所造成。在某些條件下，細(xì)胞中的染色體組可以發(fā)生數(shù)量或結(jié)構(gòu)上的改變，這一類(lèi)變化稱(chēng)為染色體畸變。Morgan曾用染色體突變一詞。也有人認(rèn)為這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)專(zhuān)指染色體結(jié)構(gòu)變化。為了避免混淆，F(xiàn)ord主張將染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)的變化統(tǒng)稱(chēng)為染色體異常。采用染色體畸變(或突變)是從廣義理解，即指染色體異常。
現(xiàn)已知道多種因素可造成染色體畸變，也可以說(shuō)大多數(shù)致突變的因素都可以引起染色體畸變。目前對(duì)于這些原因還只是一般的了解。有待進(jìn)一步的研究。
1.物理因素
第二次世界大戰(zhàn)后，隨著“原子時(shí)代”的到來(lái)，在人類(lèi)的活動(dòng)中越來(lái)越多的運(yùn)用原子能，在科學(xué)研究、醫(yī)學(xué)和工農(nóng)業(yè)發(fā)展中原子能已成為不可缺少的手段，核武器的研制與試驗(yàn)以及人類(lèi)向宇宙空間的探索等，使電離輻射成為影響全人類(lèi)和整個(gè)有機(jī)界的重要因素。
人類(lèi)所處的輻射環(huán)境，包括天然輻射和人工輻射。天然輻射包括宇宙輻射，地球輻射及人體內(nèi)放射物質(zhì)的輻射，人工輻射包括醫(yī)療照射和職業(yè)照射等。
電離輻射因?qū)е氯旧w不分離而引人注目。有實(shí)驗(yàn)證明，將受照射小鼠處于MⅡ中期的卵細(xì)胞和未受照射的同期卵細(xì)胞比較，發(fā)現(xiàn)不分離在受照射組中明顯增高，這一現(xiàn)象在年齡較大的小鼠中尤為明顯。人的淋巴細(xì)胞受照射或在受照射的血清內(nèi)生長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的三體型頻率較對(duì)照射組高。并且引起雙著絲粒染色體易位、缺失等染色體畸變。也有報(bào)道，受電離輻射的母親，生育唐氏綜合征病孩的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。
2.化學(xué)因素
人們?cè)谌粘Ｉ钪薪佑|到各種各樣的化學(xué)物質(zhì)，有的是天然產(chǎn)物，有的是人工合成，它們會(huì)通過(guò)飲食、呼吸或皮膚接觸等途徑進(jìn)入人體。此外，許多化學(xué)藥物、毒物、抗代謝藥物均可引起染色體畸變。其他尚有烷化劑如氮芥，環(huán)氧乙烷等也可引起染色體畸變。
3.生物因素
當(dāng)以病毒處理培養(yǎng)中的細(xì)胞時(shí)，往往會(huì)引起多種類(lèi)型的染色體畸變，包括斷裂、粉碎化和互換等。以轉(zhuǎn)化病毒感染可使二倍體細(xì)胞轉(zhuǎn)變成非二倍體;與此同時(shí)還出現(xiàn)了另一特殊現(xiàn)象：培養(yǎng)中的細(xì)胞群體，原來(lái)的生命期是有限的，而一旦被轉(zhuǎn)化就能無(wú)限期地培養(yǎng)下去。支原體可引起染色體的變化，因而當(dāng)把培養(yǎng)細(xì)胞用于細(xì)胞遺傳學(xué)診斷時(shí)應(yīng)當(dāng)警惕支原體的感染。
病毒引起染色體損傷的流行學(xué)證據(jù)表明，在患有傳染性單核細(xì)胞增多癥、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、水痘、慢性活動(dòng)肝炎，以及其他不能作出特定診斷的病人，通常都涉及病毒的感染。在這些個(gè)體的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)物中，往往可見(jiàn)到不同類(lèi)型的染色體畸變。為抵抗黃熱病而接種活的減弱病毒的個(gè)體，在其淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中，也呈現(xiàn)明顯的染色體預(yù)傷。
4.母齡效應(yīng)
胎兒在6～7個(gè)月齡時(shí)所有卵原細(xì)胞已全部發(fā)展為初級(jí)卵母細(xì)胞，并從第一次減數(shù)分裂前期進(jìn)入核網(wǎng)期，此時(shí)染色體再次松散舒展，宛如間期胞核，一直維持到青春期排卵之前。這種狀態(tài)可能與合成卵黃有關(guān)。到青春期時(shí)，由于促卵泡刺激素(FSH)的周期性刺激，卵母細(xì)胞每月僅一個(gè)完成第一極體。次級(jí)卵母細(xì)胞自卵巢排出，進(jìn)入輸卵管，在管內(nèi)進(jìn)行第二次減數(shù)分裂，達(dá)到分裂中期。此時(shí)如果受精，卵子便將完成第二次減數(shù)分裂，成為成熟卵子，與精子結(jié)合形成合子，從此開(kāi)始新個(gè)體發(fā)育直至分娩。從上述過(guò)程可知，女性誕生時(shí)便已擁有全部卵子，從青春期起，只能從已有的卵子中每月排出一個(gè)，一生共排出幾百個(gè)卵子。這也提示，婦女年齡越大，排出的卵子年齡也越大。隨著母齡的增長(zhǎng)，在母體內(nèi)外許多因素影響下，卵子也可能發(fā)生了許多衰老變化，影響成熟分裂中同對(duì)染色體間的相互關(guān)系和分裂后期的行動(dòng)，促成了染色體間的不分離。
5.遺傳因素
染色體異常可表現(xiàn)有家族性?xún)A向，這提示染色體畸變與遺傳有關(guān)。人類(lèi)可能有傾向不分離的基因存在，其他生物也有類(lèi)似的基因。據(jù)報(bào)道，同一家系中，同時(shí)有相同的或不同種類(lèi)的非整倍體患者存在。此外，染色體異常的父母以不同方式傳給下一代，最明顯的例子是一些平衡易位的攜帶者，可引起染色體異?；蛘５暮蟠霈F(xiàn)，其中又以涉及到D、G組染色體比較常見(jiàn)，因?yàn)樗鼈兪墙酥z粒染色體，在有絲分裂過(guò)程中形成隨體聯(lián)合，這可能是造成染色體不分離的原因之一。
6.自身免疫性疾病
自身免疫性疾病似乎在染色體不分離中起一定作用，如甲狀腺原發(fā)性自身免疫抗體增高與家族性染色體異常之間有密切相關(guān)性。
二、發(fā)病機(jī)制
二倍體生物的每一個(gè)正常的配子即精子或卵子所包含的全部染色體，稱(chēng)為一個(gè)染色體組，例如，正常人配子的染色體組含有22條 X或22 Y，稱(chēng)單倍體(haploid，n)。受精卵是由一個(gè)含有一個(gè)染色體組的精子和一個(gè)含有一個(gè)染色體組的卵子結(jié)合而成的，因此，受精卵發(fā)育而成為的個(gè)體具有兩個(gè)染色體組，稱(chēng)二倍體(diploid，2n)。
1.數(shù)量畸變
如果正常二倍體染色體整組或整條染色體數(shù)量上的增減稱(chēng)為染色體數(shù)量畸變，包括整倍體和非整倍體。
先天性卵巢發(fā)育不全系外整倍體中單體型染色體數(shù)量畸變。
非整倍體：即在二倍體內(nèi)，個(gè)別染色體或其節(jié)段的增減。包括單體型和多體型。
核型為45，X的性腺發(fā)育不全(Turner綜合征)是人類(lèi)中單體型的最典型的例證。單體型即染色體數(shù)目少于二倍體，故又稱(chēng)亞二倍體。由于單體型個(gè)體的細(xì)胞中缺少一條染色體而造成基因嚴(yán)重缺失，所以，在常染色體中，即使是較小的第21，22號(hào)染色體單體型也難以存活。45，X核型病例有的雖可存活，但大多數(shù)胎兒(約98%)是在胚胎期流產(chǎn)。幸存者雖具有女性表型，但因缺少一條X染色體，而導(dǎo)致女性性腺不能正常發(fā)育，多數(shù)不能形成生殖細(xì)胞，外生殖器也不發(fā)育且缺乏第二性征，此外，患者尚有身材矮小、頸蹼、肘外翻等畸形。
2.非整倍體的形成機(jī)制
非整倍體的產(chǎn)生原因多數(shù)是在細(xì)胞分裂時(shí)，由于染色體不分離、丟失而引起的。
染色體不分離：在細(xì)胞分裂進(jìn)入中、后期時(shí)，如果某一對(duì)同源染色體或兩姐妹染色體單體未平均分別向兩極移動(dòng)，卻同時(shí)進(jìn)入一個(gè)子細(xì)胞核中，結(jié)果細(xì)胞分裂后所形成的兩個(gè)子細(xì)胞中，一個(gè)將因染色體數(shù)目增多而形成超二倍體，一個(gè)則由于染色體數(shù)目減少而形成亞二倍體。這一過(guò)程即稱(chēng)染色體不分離。染色體不分離可發(fā)生于配子形成時(shí)的減數(shù)分裂過(guò)程中，稱(chēng)減數(shù)分裂不分離，也可發(fā)生于受精卵的卵裂早期或以后的體細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中，則稱(chēng)有絲分裂不分離。
(1)減數(shù)分裂不分離：
減數(shù)分裂在配子形成的成熟期進(jìn)行，包括兩次分裂見(jiàn)圖1。在第一次或第二次減數(shù)分裂過(guò)程中均可發(fā)生染色體不分離。如果染色體不分離發(fā)生于第一次減數(shù)分裂時(shí)，則含有二倍數(shù)染色體(2n=46)的初級(jí)精母細(xì)胞，形成具有24個(gè)二分體和22個(gè)二分體的兩個(gè)次級(jí)精母細(xì)胞，再經(jīng)第二次減數(shù)分裂后，形成的4個(gè)精細(xì)胞中，2個(gè)細(xì)胞將具有24條染色體(n 1)，2個(gè)細(xì)胞具有22條染色體(n-1)。當(dāng)與正常含有23條染色體的卵子受精后，就將形成具有47條染色體的超二倍體(2n 1)和具有45條染色體的亞二倍體(2n-1)的個(gè)體。
第一次減數(shù)分裂正常，則可形成2個(gè)具有23個(gè)二分體的次級(jí)精母細(xì)胞[圖2(1)]。如果在第二次減數(shù)分裂中，其中之一發(fā)生了染色體不分離，則其一二分體所形成的兩條染色體不能正常地平均分入兩個(gè)細(xì)胞中，而是同時(shí)進(jìn)入一個(gè)細(xì)胞，該精細(xì)胞就將具有24條染色體;另一個(gè)精細(xì)胞因未得到該染色體，而只具有22條染色體。當(dāng)與正常的含有23條染色體的卵子受精后，就將有1/2為正常二倍體，1/4為超二倍體(2n 1)，1/4為亞二倍體(2n-1)的個(gè)體[圖2(3)]?，F(xiàn)在已知減數(shù)分裂時(shí)的染色體不分離多發(fā)生在第一次減數(shù)分裂，而且，所形成的生殖細(xì)胞受精后，亞二倍體個(gè)體多不能存活，所以一般只能生出三體型后代。這種父母均為正常二倍體，只是在生殖細(xì)胞形成時(shí)，由于減數(shù)分裂染色體不分離產(chǎn)生的三體型，在細(xì)胞遺傳學(xué)上叫初級(jí)不分離。
如果父母之一為三體型(如母親為47，XX， 21)患者，則在減數(shù)分裂時(shí)，其卵母細(xì)胞中3條21號(hào)染色體，一條分至一極，另兩條將同時(shí)分至另一極(不分離)，前者形成具有正常染色體數(shù)(n)的卵細(xì)胞，后者將形成多了一條21號(hào)染色體(n 1)的卵細(xì)胞。兩者分別與正常精子受精后，前者可以發(fā)育成正常二倍體個(gè)體，后者則體為3型：47，XY 21或47，XX 21。這種由三體型親代的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生的不分離，稱(chēng)次級(jí)不分離。性染色體三體(如XXY和XXX)也無(wú)三體兒女的報(bào)道，只有2例XYY男性生育XYY男孩?？赡芤験Y精子不易存活，所以這種現(xiàn)象很少出現(xiàn)。
(2)體細(xì)胞不分離：
受精卵在胚胎發(fā)育的最早階段-卵裂期的細(xì)胞分裂中，如果發(fā)生某一染色體的姐妹染色體單體不分離，將導(dǎo)致嵌合體的產(chǎn)生。
(3)染色體丟失：
染色體丟失或遺失是細(xì)胞有絲分裂時(shí)在中期至后期過(guò)程中，兩姐妹染色體單體將分別借紡錘絲的牽引分別向兩極移動(dòng)，如果某一染色體的著絲粒未與紡錘絲相連，則不能被牽引至某一極，參與新細(xì)胞核的形成;或者某一染色體單體在向一極移動(dòng)時(shí)，由于某種原因引致行動(dòng)遲緩，發(fā)生后期遲滯，也不能參加新細(xì)胞核的形成，滯留在細(xì)胞質(zhì)中，最后分解、消失，結(jié)果，某一細(xì)胞即將丟失一條染色體而成亞二倍體。
染色體丟失也是嵌合體形成的一種方式，特別是臨床上所見(jiàn)的只有XO/XY兩種細(xì)胞系，而無(wú)三體型細(xì)胞系的嵌合型病例，可以用染色體丟失來(lái)解釋。
