一、發(fā)病原因
慢性腎功能衰竭是纖維性骨炎的主要病因。
二、發(fā)病機(jī)制
腎功能衰竭時(shí)，由于腎組織遭受破壞，尿磷減少，使血磷增高，同時(shí)腎臟合成1，25-(OH)2D3減少，使腸道吸收鈣的能力下降而產(chǎn)生低鈣血癥，三者之中尤以1，25-(OH)2D3的合成減少，使甲狀旁腺增生、功能亢進(jìn)，導(dǎo)致主要表現(xiàn)為纖維性骨炎的病理改變，此外還可能出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨硬化或骨軟化。
腎功能衰竭早期即可能產(chǎn)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。當(dāng)腎小球?yàn)V過率(GFR)下降為50～60ml/min時(shí)，血漿全段甲狀旁腺素(iPTH)即有增多趨勢(shì)，這主要是由于甲狀旁腺激素-VD軸線發(fā)生障礙，亦即二羥膽骨化醇[1，25-(OH)2D3]的合成受到干擾。腎衰早期，血清1，25-(OH)2D3水平常處于正常低限或略低于正常，它的水平低下可以導(dǎo)致甲狀旁腺的過多分泌，并減少腸道對(duì)鈣的吸收。
腎衰早期二羥膽骨化醇的合成減少，不像是由于腎臟體積變小的結(jié)果，因?yàn)樵缙谀I臟體積并不變小，很可能是由于腎臟生物合成二羥膽骨化醇的功能性損傷所致。因?yàn)閷?duì)這種患者限制磷的攝入可使其二羥膽骨化醇的水平升高。腎衰早期磷積存在腎小管細(xì)胞內(nèi)，可以導(dǎo)致二羥膽骨化醇的生物合成減少，而使甲狀旁腺激素水平升高。
其他一些附加因素也可能參與了繼發(fā)性甲旁亢的發(fā)生。Bricker等提出的矯枉失衡學(xué)說，認(rèn)為腎衰早期血磷增高，直接降低血中離子鈣的含量。Liach和Massry發(fā)現(xiàn)，腎衰早期血漿離子鈣水平下降，然后可能通過預(yù)先形成的甲狀旁腺激素的釋放和前甲狀旁腺激素原的mRNA的合成增多而促進(jìn)甲狀旁腺激素的釋放。但是，其他學(xué)者的研究認(rèn)為，低鈣血癥不是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的必要因素。綜上所述，腎衰早期二羥膽骨化醇的生物合成障礙是促進(jìn)繼發(fā)性甲旁亢的重要因素。
腎衰晚期，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的產(chǎn)生，往往與低血鈣、高血磷，特別是二羥膽骨化醇的缺乏有關(guān)。
1.低鈣血癥
導(dǎo)致低鈣血癥的產(chǎn)生至少有三種因素，即磷的潴留，骨骼對(duì)于甲狀旁腺激素(PTH)的高鈣血癥作用發(fā)生抵抗和維生素D代謝紊亂。
正常人急性攝取大量無機(jī)磷，即可引起一過性血磷升高，還可以使血鈣減少和甲狀旁腺素的顯著增多。高磷血癥，不一定直接引起低鈣血癥，慢性腎衰時(shí)磷的潴留可能通過其他途徑導(dǎo)致低鈣血癥，所以磷的潴留是引起低鈣血癥原因之一。
血甲狀旁腺素水平升高可動(dòng)員骨鈣入血，理應(yīng)使血鈣增多。但在腎衰時(shí)，盡管血甲狀旁腺素水平升高，卻經(jīng)常有低鈣血癥發(fā)生，提示慢性腎功能衰竭時(shí)骨骼對(duì)甲狀旁腺素的動(dòng)員骨鈣作用，發(fā)生了抵抗。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，這種骨骼對(duì)于甲狀旁腺素動(dòng)員骨鈣，發(fā)生抵抗部分是由于1，25-(OH)2D3不足。徹底糾正這種現(xiàn)象有賴于提供足量的1，25-(OH)2D3和24，25-(OH)2D3。另外一些研究表明，這種抵抗部分由于甲狀旁腺素受體下調(diào)。
維生素D的缺乏對(duì)低鈣血癥的產(chǎn)生有重大影響。體內(nèi)的維生素D一方面來自飲食，更重要的是在皮膚內(nèi)形成。存在于皮膚內(nèi)的維生素D3原經(jīng)日光(特別是紫外線)照射后，轉(zhuǎn)化為前維生素D3，前維生素D3經(jīng)皮膚內(nèi)的熱作用后，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為維生素D3。皮膚中的維生素D3與血液中的維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合而以DBP-D3的形式進(jìn)入血液。肝臟中的25-羥化酶使維生素D3在25位碳鏈上羥化，形成25-(OH)2D3，再經(jīng)腎臟產(chǎn)生的25-(OH)D3-1α羥化酶作用，最終形成具有強(qiáng)大活性的1，25-(OH)2D3。1，25-(OH)2D3能促進(jìn)腸道內(nèi)鈣的吸收。
腎衰晚期，由于飲食的限制，鈣的攝入量往往減少，腸道內(nèi)鈣的吸收也下降，也是易形成低鈣血癥的原因之一。
臨床上，腎衰晚期血鈣水平可以低下、正常甚至增高，后者常由于嚴(yán)重的甲旁亢、鋁中毒或者維生素D過量所致。
2.高磷血癥
血漿中的磷，只有12%～15%與蛋白結(jié)合，因此，腎小球?yàn)V液中的磷的濃度大約為血漿磷濃度的90%。大部分濾過的磷在腎小管(主要在近端腎小管)被重吸收，只有15%～20%的濾過磷被排出。正常狀態(tài)下，甲狀旁腺激素能減少腎小管對(duì)磷的重吸收，增進(jìn)尿磷的排泄，從而降低血磷水平，使其保持在正常范圍內(nèi)。早期腎衰時(shí)，即使腎小球?yàn)V過率有所下降，但由于血漿甲狀旁腺素濃度增加，促使腎小管對(duì)磷的重吸收減少而使血磷，仍維持在正常范圍內(nèi)。當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降到大約20ml/min時(shí)，由于濾過磷量大大減少，即使血漿甲狀旁腺素濃度很高，仍不能制止血磷的升高。當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降到10ml/min以下時(shí)，血磷會(huì)顯著升高，導(dǎo)致高磷血癥。甲狀旁腺素增多還促進(jìn)骨吸收，從骨骼中釋放出的鈣和磷進(jìn)入細(xì)胞外液，磷不能從尿中排出體外，故使血磷水平升高，導(dǎo)致高磷血癥。飲食中攝入過多的含磷食物，超過腎臟的排泄能力，也是一個(gè)因素。
慢性腎衰時(shí)，磷的潴留可通過三種途徑參與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生：
(1)早期可降低1，25-(OH)2D3的合成。
(2)晚期可直接刺激甲狀旁腺素的分泌和甲狀旁腺的生長(zhǎng)。
(3)促進(jìn)甲狀旁腺素的基因表達(dá)：有人報(bào)道，對(duì)實(shí)驗(yàn)性終末期腎病限制動(dòng)物飲食中磷的攝入，使血磷達(dá)到正常水平，能將血漿甲狀旁腺素水平自130pg/ml降到35pg/ml而不影響血鈣及二羥膽骨化醇水平，甲狀旁腺體積也減少，提示高磷血癥能刺激腎衰時(shí)的甲狀旁腺生長(zhǎng)。
在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中，將腎衰病人增生的甲狀旁腺組織暴露在高濃度的磷中，結(jié)果使前原PTHmRNA(preproPTHmRNA)增多，促進(jìn)了甲狀旁腺素從這種甲狀旁腺組織中的分泌。
3.二羥膽骨化醇合成減少
當(dāng)腎臟實(shí)質(zhì)遭受進(jìn)行性破壞時(shí)，1-羥化酶減少，導(dǎo)致腎臟內(nèi)二羥膽骨化醇的生物合成受到抑制，使二羥膽骨化醇對(duì)甲狀旁腺素的負(fù)反饋信號(hào)減弱而增加甲狀旁腺素的合成和釋放。另外，磷的潴留(或近端腎小管內(nèi)原液磷的水平升高)，可直接抑制腎臟對(duì)二羥膽骨化醇的合成，從而減少腸道內(nèi)鈣的吸收而使血鈣水平下降而增加甲狀旁腺素的分泌?？赡芨匾氖菧p輕了二羥膽骨化醇對(duì)甲狀旁腺的抑制作用而使其增生，增加甲狀旁腺素的分泌。還有人認(rèn)為，二羥膽骨化醇的不足可改變甲狀旁腺素和血鈣離子濃度之間存在的調(diào)定點(diǎn)(set point)，使正常水平的鈣離子也不足以抑制甲狀旁腺素的分泌，但是，其他人的研究未能證實(shí)這一點(diǎn)。
當(dāng)腎小球?yàn)V過率(GFR)下降到30ml/min以下時(shí)，可能由于磷的潴留和有功能的腎組織的減少，二羥膽骨化醇水平下降到正常水平以下。也有人發(fā)現(xiàn)輕中度腎衰時(shí)(GFR 40～80ml/min)二羥膽骨化醇水平降低。給予二羥膽骨化醇治療能逆轉(zhuǎn)早期和晚期腎衰的甲狀旁腺功能亢進(jìn)。
除了磷的潴留外，實(shí)驗(yàn)性研究提示，腎衰時(shí)包括尿毒癥毒素和尿酸在內(nèi)的一些物質(zhì)的潴留，能減少25-羥膽骨化醇，向二羥膽骨化醇的轉(zhuǎn)化。這種現(xiàn)象也在病人中得到證實(shí)。有人報(bào)道，給9例慢性腎衰(平均血肌酐濃度為3.6mg/dl或316nmol/L)病人，使血清尿酸自7.3mg/dl降到4.0mg/dl(434～238nmol/L)，結(jié)果使二羥膽骨化醇水平由31pg/ml上升到38pg/ml，而血漿鈣、磷和甲狀旁腺素水平?jīng)]有變化。
還有跡象表明，甲狀旁腺對(duì)二羥膽骨化醇反應(yīng)低下，也參與了甲狀旁腺功能亢進(jìn)的進(jìn)展。生理濃度的二羥膽骨化醇不能抑制甲狀旁腺素的分泌，這可能是由于甲狀旁腺內(nèi)二羥膽骨化醇受體數(shù)量的減少所致。低二羥膽骨化醇水平在其受體減少方面可能發(fā)揮重要作用，因?yàn)榻o予治療劑量的二羥膽骨化醇可以糾正這種現(xiàn)象。在疾病晚期，潴留的尿毒癥毒素通過減少受體的合成和減少活動(dòng)性激素-受體復(fù)合物與細(xì)胞核內(nèi)的維生素D反應(yīng)成分結(jié)合而參與了作用。
在維持性血透病人進(jìn)行的觀察表明，結(jié)節(jié)性甲狀旁腺內(nèi)受體密度的減少比彌漫增生性甲狀旁腺更為顯著。因此，二羥膽骨化醇受體數(shù)量的減少可能在甲狀旁腺功能亢進(jìn)的進(jìn)展和甲狀旁腺細(xì)胞增生方面參與了作用，導(dǎo)致結(jié)節(jié)形成。這也可能解釋超生理水平的二羥膽骨化醇(通過靜脈或腹腔內(nèi)給藥)可以顯著抑制維持性血透病人甲狀旁腺素的釋放，而常規(guī)口服劑量則相對(duì)作用較小。
4.鈣敏感受體 在結(jié)節(jié)形成區(qū)域內(nèi)可能伴有鈣敏感受體mRNA和蛋白的減少，這種變化可使甲狀旁腺激素的分泌，受鈣的抑制作用，反應(yīng)不那么強(qiáng)烈。鈣敏感受體對(duì)甲狀旁腺功能的調(diào)節(jié)可能具有治療意義。在實(shí)驗(yàn)性或人類慢性腎衰時(shí)給予鈣敏感受體增效劑能降低血漿甲狀旁腺素50%以上，而且能抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的甲狀旁腺細(xì)胞增生。
5.骨骼對(duì)甲狀旁腺素產(chǎn)生抵抗
骨骼對(duì)甲狀旁腺素動(dòng)員骨鈣的作用產(chǎn)生抵抗可能參與了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)病。這種對(duì)甲狀旁腺素的抵抗主要由于高循環(huán)甲狀旁腺素水平引起的甲狀旁腺素受體下調(diào)。此外二羥膽骨化醇的不足和高磷血癥也有一定作用。
晚期腎衰時(shí)代謝性酸中毒能損害骨的功能。某些過多的氫離子通過骨的碳酸鹽的緩沖作用能導(dǎo)致鈣的釋放，使骨鈣的儲(chǔ)存逐漸減少。給予維持性血透病人堿性藥物來保持正常的血漿重碳酸鹽濃度能減緩尿毒癥骨病的進(jìn)展。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明糾正酸中毒能減少肌肉的消耗，延緩腎臟疾病的發(fā)展。
6.骨骼病變
腎功能衰竭時(shí)，最常見的兩種骨的病變?yōu)楣俏赵鰪?qiáng)和骨礦化缺陷，骨硬化也可能出現(xiàn)，骨質(zhì)疏松則不常見。
(1)甲狀旁腺素增多性骨病(高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病)：
血甲狀旁腺素增多可導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增高和骨吸收增強(qiáng)。當(dāng)這些過程越來越嚴(yán)重時(shí)，骨骼出現(xiàn)明顯纖維化，構(gòu)成纖維性骨炎的組織學(xué)病變。這種破骨細(xì)胞性骨吸收見于骨膜下、骨內(nèi)膜下、皮質(zhì)骨的Havers管和小梁骨表面。這些改變多見于皮質(zhì)骨，少見于小梁骨。甲狀旁腺素還可以刺激骨細(xì)胞性骨溶解，導(dǎo)致皮質(zhì)骨的吸收。甲狀旁腺功能亢進(jìn)也可引起編織狀類骨質(zhì)和編織骨的出現(xiàn)。
(2)礦化不全的骨病變：
類骨質(zhì)礦化不全使兒童產(chǎn)生佝僂病，成人出現(xiàn)軟骨病。這是由于骨骼礦化率延遲，導(dǎo)致過多的未礦化類骨質(zhì)的出現(xiàn)。
類骨質(zhì)礦化不全的機(jī)制主要是維生素D或其活性產(chǎn)物相對(duì)或絕對(duì)不足和(或)骨骼對(duì)維生素D的作用發(fā)生抵抗。維生素D可通過幾條途徑影響骨的礦化：它可以影響膠原的合成和成熟，直接刺激骨的礦化，或者通過促進(jìn)腸道內(nèi)鈣磷的吸收來提高骨周圍細(xì)胞外液中鈣磷的水平。維生素D缺乏可以使膠原代謝異常，還可以使無定形鈣和磷轉(zhuǎn)變?yōu)榫w型的過程受到抑制。除維生素D不足外，鋁中毒也可能是某些礦化不足的原因，而且對(duì)維生素D治療產(chǎn)生抵抗，即所謂低轉(zhuǎn)運(yùn)型骨軟化。
(3)骨硬化：
骨硬化是腎性骨營養(yǎng)不良的一種獨(dú)特表現(xiàn)。放射學(xué)檢查顯示骨密度增加。組織學(xué)檢查為未礦化小梁骨增多和整個(gè)骨體積增大。在脊柱、骨盆、肋骨和長(zhǎng)骨的干骺端等以小梁骨為主的部位表現(xiàn)最為明顯。
骨硬化患者骨病變與各項(xiàng)生化指標(biāo)如鈣、磷和堿性磷酸酶等沒有任何相關(guān)性。某些實(shí)驗(yàn)和臨床觀察提示，骨硬化可能由甲狀旁腺素分泌過多引起。甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者可以有骨硬化的放射學(xué)改變。
(4)骨質(zhì)疏松：
骨質(zhì)疏松是指正常礦化骨的體積減小。骨固定術(shù)、缺鈣和慢性蛋白質(zhì)攝入減少可能是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的原因。50歲以上尿毒癥患者、絕經(jīng)期后、特發(fā)性或老年性骨質(zhì)疏松等因素可能也參與了這種骨病的發(fā)生。
