一、發(fā)病原因
病因與石棉接觸有關，其發(fā)病與接觸的間隔很長，常在30年以上。早在20世紀40年代，外國學者就發(fā)現(xiàn)間皮瘤的發(fā)生與石棉接觸關系密切。船廠工人、管道工人、焊工及油漆、建筑工人的發(fā)病率較一般人高300倍。間皮瘤與石棉接觸密切關系已得到了越來越多的事實的證實與公認。與此同時，歐美學者發(fā)現(xiàn)，約60%的腹膜間皮瘤病人有職業(yè)性石棉接觸史或肺組織內(nèi)有石棉小體，在用石棉誘發(fā)的動物胸膜間皮瘤的實驗中，也有少數(shù)動物發(fā)生腹膜間皮瘤，說明腹膜間皮瘤的發(fā)生與石棉接觸也有一定關系。不同種類的石棉纖維的致病危險性依次為：青石棉>鐵石棉>溫石棉。一般認為直徑0.5～50μm長的石棉粉塵先進入呼吸道，然后經(jīng)橫膈淋巴組織網(wǎng)或血液進入腹腔并沉積在腹膜，形成石棉小體，有時在石棉小體周圍可出現(xiàn)異物巨細胞反應。經(jīng)消化道攝入的石棉纖維也可經(jīng)腸壁到達腹膜。從接觸石棉到發(fā)現(xiàn)間皮瘤平均35～40年，發(fā)病高峰在接觸45年以后。石棉引起間皮瘤的確切機制還不甚清楚。 但約有30%的間皮瘤患者并無石棉接觸史，石棉纖維定量檢查并未發(fā)現(xiàn)有接觸大量石棉纖維的表現(xiàn)。文獻報道中與間皮瘤發(fā)生有關的其他因素有放射治療、二氧化釷接觸史(通?；颊哂薪邮芟嚓P的診斷性檢查史)。另外，具有Hodgkin病史的患者發(fā)生間皮瘤的危險性增加。
病毒感染：猿猴病毒(simian virus 40，SV40)，它是一種DNA腫瘤病毒。據(jù)文獻報道，美國大約50%的間皮瘤病人活檢標本中存在SV40，它誘導人原發(fā)間皮瘤細胞端粒酶活性，但不影響纖維原細胞。野生型SV40感染后72h即可測得端粒酶活性，1周后可見一清晰DNA云梯。在細胞結(jié)構(gòu)中端粒酶活性與SV40 T抗原數(shù)量成正比，被SV40感染的間皮細胞，其端粒酶活性增加，使得間皮細胞不易凋亡，而易形成間皮瘤。
間皮瘤還可能與以下因素有關：氟石接觸、結(jié)核性疤痕、慢性炎癥刺激、放射性物質(zhì)、遺傳易感性等。
二、發(fā)病機制
依據(jù)其生物學行為及腫瘤侵及范圍，間皮瘤可分為良性和惡性、局限性和彌漫性。在大宗間皮瘤的病例報道中，約57.1%發(fā)生在胸膜，39.5%發(fā)生在腹膜，1%發(fā)生在心包，可以累及多個漿膜面，甚至發(fā)生在睪丸的鞘膜。
1、間皮瘤的組織發(fā)生學
早期認為是來自兩種細胞，即腹膜面的間皮細胞及結(jié)締組織細胞。最近已經(jīng)證實是來自單一細胞，即間皮細胞。間皮細胞向上皮細胞及纖維細胞呈兩種形態(tài)分化。Dardick(1984)發(fā)現(xiàn)間皮瘤中的肉瘤樣區(qū)域，超微結(jié)構(gòu)并不顯示成纖維細胞的特點，而顯示不同分化階段的上皮細胞的特征。Blobel采用免疫組織化學方法證明細胞角蛋白多肽(cytokeratin polypeptide)在纖維性間皮瘤及上皮性間皮瘤均有表達。而波狀纖維蛋白(fibrin)，在同一個腫瘤或相同的細胞內(nèi)也同時表達，顯示間皮瘤的雙向表達特點。
2.腹膜間皮瘤
可分為低度惡性囊性間皮瘤、高分化乳頭狀間皮瘤及惡性間皮瘤。
(1)低度惡性囊性間皮瘤:
常見于中老年女性，常位于盆腔內(nèi)并可侵及腹膜外。腫瘤較大，包膜不明顯、邊界不清，常于周圍的盆腔結(jié)構(gòu)粘連。切面為多囊性，內(nèi)壁光滑，囊內(nèi)含清亮液體或稀薄黏液。囊壁被覆扁平至低柱狀間皮細胞，輕至中度異型，可呈乳頭狀增生和化生。囊壁纖維性間質(zhì)增生，其中無明顯的慢性炎細胞浸潤。
(2)高分化乳頭狀間皮瘤:
不常見，偶于手術中發(fā)現(xiàn)，好發(fā)于育齡婦女。預后一般良好，偶可發(fā)展為惡性間皮瘤。肉眼可見盆腔腹膜和網(wǎng)膜呈現(xiàn)多個乳頭狀或結(jié)節(jié)狀病變，實性，灰白色，直徑<2cm。腫瘤也可發(fā)生于胃、腸和腸系膜的腹膜。鏡下腫瘤性乳頭表面被覆單層扁平至立方形間皮細胞，胞核無異型，罕見核分裂象，細胞質(zhì)中軸為纖維性間質(zhì)。腫瘤中可見由間皮細胞形成的小管、分枝狀條索或?qū)嵭云瑝K，偶見砂粒體。
(3)惡性間皮瘤:
腫瘤呈單個或多個分散生長，同時累及臟層和壁層腹膜，按形態(tài)可分為彌漫型和局限型。局限型惡性間皮瘤，邊界清楚，帶蒂或有包膜，質(zhì)地堅韌，惡性程度較低。彌漫型惡性間皮瘤，受累腹膜彌漫性增厚，表面呈乳頭狀、斑塊狀或結(jié)節(jié)狀，惡性程度高。大體所見，腹膜表面廣泛分布著大小不等的腫瘤結(jié)節(jié)，孤立狀、串珠狀或呈簇狀團塊，直徑從幾毫米到幾厘米，呈黃白色或灰白色，較硬，似橡皮樣質(zhì)地。晚期腹膜明顯增厚，腹膜被致密白色的腫瘤組織覆蓋，使臟器變成“冰凍”(frozen)狀態(tài)。腫瘤組織與腹腔臟器特別是消化道相互粘連成一體，不易分離，或在腹腔臟器腹膜表面有多個結(jié)節(jié)性腫物呈葡萄狀，或彌漫分布于腹腔膈肌腹膜面、后腹膜表面以及網(wǎng)膜、腸系膜、小腸及結(jié)腸漿膜面或肝、膀胱表面等。有時多個結(jié)節(jié)融合成腫塊。
腹膜間皮細胞瘤的大體病理觀 腹膜間皮細胞瘤大體觀察類似于胸膜間皮瘤，有2種類型，即彌漫性腹膜間皮細胞瘤與局限性腹膜間皮細胞瘤，一般說來，彌漫性間皮瘤75%為惡性，而局限性間皮瘤多為良性。前者瘤組織呈眾多小結(jié)節(jié)或斑塊被覆于腹膜的壁層或臟層，隨著腫瘤的發(fā)展，則呈片塊狀的增厚，廣泛鋪蓋于壁層腹膜或腹腔臟器的表面，可伴有大小不等的腫瘤或結(jié)節(jié)。腫瘤組織多呈灰白色，質(zhì)地堅韌，亦可呈膠凍狀，可有出血及壞死。瘤組織中，纖維組織增生，甚至有玻璃樣變。瘤組織可侵入肝臟或腸管，但很少侵入臟器的深部，大網(wǎng)膜可完全被腫瘤組織所代替，腸管可發(fā)生粘連，腹腔內(nèi)有滲出液，甚至血性腹水。在局限性腹膜間皮細胞瘤，瘤組織呈結(jié)節(jié)狀或斑塊狀位于腹膜壁層或臟層，呈灰白色，質(zhì)地較硬，界限清楚，很少出血及壞死。
3.腹膜間皮細胞瘤鏡下觀察
腹膜間皮細胞瘤一般有3種組織學類型：
(1)纖維性間皮瘤：
纖維性間皮瘤瘤細胞由梭形細胞組成，細胞呈長梭形，伴有多少不等的膠原纖維，這種類型多見于局限性間皮瘤。在纖維性間皮瘤有時很難與纖維組織腫瘤相區(qū)別，瘤細胞呈梭形，細胞周圍可有膠原化，甚至可有編織狀結(jié)構(gòu)，局灶性鈣化或骨化，當間質(zhì)有明顯的纖維化或玻璃樣變時，有人稱它為韌帶樣間皮瘤。最近亦有人將來自間皮下的結(jié)締組織來源的腫瘤稱為腹膜纖維瘤。來自表層間皮細胞的才稱纖維性間皮瘤。但單純根據(jù)組織形態(tài)，有時難以將兩者區(qū)別開來。
(2)上皮樣間皮瘤：
上皮樣間皮瘤瘤細胞呈立方形或多角形，常有脈管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)。上皮性間皮瘤最多見于彌漫性間皮瘤中，瘤細胞呈不同的分化狀態(tài)，可形成高分化管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)，也可呈未分化的片塊狀瘤組織，瘤細胞大小不一，呈實性，為結(jié)締組織所包繞。管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)的瘤組織構(gòu)成腺樣、管狀或者囊性，內(nèi)襯以立方或扁平的上皮樣細胞，細胞大小一致，空泡狀核，可見1～2個核仁。胞漿豐富，細胞輪廓清楚。腫瘤亦可呈裂隙狀或形成大小不等的囊腔，內(nèi)襯以扁平的上皮細胞，這些裂隙內(nèi)有時可見乳頭狀突起。類似乳頭狀腺癌。有些病例，瘤細胞排列成實性、條索狀或者巢狀，無腺樣或乳頭狀結(jié)構(gòu)。但有時瘤組織周圍可有黏液物質(zhì)，形成類似黏液湖的結(jié)構(gòu)。細胞形態(tài)比較一致，核大小不一，胞漿內(nèi)時有空泡形成，含有黏多糖類物質(zhì)。
(3)混合性間皮瘤：
又稱雙向分化的間皮瘤，在同一個腫瘤內(nèi)伴有纖維及上皮2種成分。Zllzllki(1980)報道的210例彌漫性惡性間皮瘤中，上皮樣占67%，混合性占26%，纖維性占7%，后者最常見于局限性間皮瘤以內(nèi)。混合型間皮瘤瘤組織由上皮樣細胞及肉瘤樣成分組成，形態(tài)類似滑膜肉瘤。肉瘤樣成分由梭形細胞組成，它與上皮成分常有過渡形式，因而可顯示，間皮瘤是由單一種細胞來源的，與石棉有關的間皮瘤中常見到這種形式。黏液染色對鑒別腺癌與間皮瘤有幫助，但腺癌分化較低時，黏液染色也可陰性。而間皮瘤的瘤細胞的Alcianblue染色也可顯示陽性，而且這類黏液也可見于細胞外的間質(zhì)中。網(wǎng)狀纖維染色可見瘤細胞間有豐富的網(wǎng)狀纖維，對區(qū)別于腺癌有幫助。當腫瘤中發(fā)現(xiàn)石棉小體(asbestosbody)時，對診斷間皮瘤有幫助，特別是胸膜間皮瘤。由于石棉與肺腺癌的發(fā)生亦有關系，故發(fā)現(xiàn)石棉小體只有參考意義。
4.腹膜間皮細胞瘤超微結(jié)構(gòu)
電鏡技術特別是透射電鏡技術，對診斷間皮腫瘤有極高的價值。其超微結(jié)構(gòu)的特點是：間皮瘤的瘤細胞有眾多的、細長的、刷樣的微絨毛出現(xiàn)在瘤細胞的表面，但也可出現(xiàn)在細胞質(zhì)內(nèi)。但是在腺癌的微絨毛，數(shù)量較少，短棒狀。間皮瘤的細胞內(nèi)有巨大的細胞核、突出的核仁，中等量的線粒體被粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)所包繞，常見糖原顆粒，成束的張力原纖維及細胞內(nèi)空泡?；鎯?nèi)質(zhì)網(wǎng)不太發(fā)達。細胞外有基板，但多數(shù)不太完整。細胞間有連接，也可見橋粒。這些超微結(jié)構(gòu)特點，主要見于上皮細胞性間皮瘤或混合性間皮瘤中。而纖維性間皮瘤，超微結(jié)構(gòu)類似成纖維細胞，在梭形的瘤細胞中，有豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，偶見細胞間的微小腔隙以及微絨毛。
5.腹膜間皮細胞瘤免疫組織化學
免疫組織化學對鑒別間皮瘤與腺癌有一定幫助。細胞角蛋白(cytokeratin)在間皮瘤顯示陽性，而CEA為陰性或弱陽性;腺癌CEA多為強陽性，而角蛋白(keratin)常為局灶陽性或者陰性。但是由于種種原因，文獻中對于免疫組織化學在鑒別間皮瘤與腺癌的報道中，各有不同的結(jié)果。因此，不能單純依此做出最后結(jié)論，必須綜合其他技術做出客觀的診斷。某些間皮瘤的病人，伴有代謝性疾患，如血糖減少癥等。偶見局限性腹膜間皮細胞瘤可呈多囊性，內(nèi)襯有單層立方或扁平上皮，囊內(nèi)含有透明的液體。
間皮瘤細胞電鏡及酶組化特征：間皮瘤主要由上皮樣細胞(epithelioid cell，EC)，纖維母細胞樣細胞(fibroblast-like cell，F(xiàn)LC)，中間型細胞(interim cell，IC)及原始間葉細胞(primary mesenchymal cell，PMC)4種細胞組成。EC以豐富的微絨毛為特點，細胞表面有細長的微絨毛，其長徑與寬徑比例達10∶1～15∶1，這遠遠大于其他腺癌的比例，幾個瘤細胞間圍繞呈竇樣隙，其內(nèi)有許多細長的微絨毛交錯在一起，F(xiàn)LC中粗面型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較多。EC脫氫酶及氧化酶活性較高，而水解酶活性較低。FLC細胞酶活性則與EC相反。這可能與兩種類型細胞的功能活性不同有關。
間皮瘤的免疫組織化學特征：由于原始間葉細胞會直接或通過中間型細胞向上皮樣細胞分化，也可直接分化為纖維型細胞，因而間皮瘤的免疫組化染色復雜，各種類型的間皮瘤細胞免疫組化特征。
由表中可以看出，間皮瘤對各種免疫組織化學反應的表達情況不一，其陽性表達與陰性結(jié)果均不是100%。因此對某些腹腔腫瘤，特別是卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌與上皮性間皮瘤的腺管、乳頭狀結(jié)構(gòu)很難鑒別。前者對癌胚抗原只有2%的表達，而對上皮膜抗原及人乳脂球蛋白卻有較高的表達百分率，所以利用上述免疫組織化學染色很難將兩者區(qū)別開來。最近應用Ber-Ep4抗體能對惡性間皮瘤及腺癌進行鑒別，Ber-Ep4對腹腔和腹膜后腺癌以及腹膜轉(zhuǎn)移性腺癌的陽性表達率為100%，而對115例間皮瘤僅有1例表達(占0.87%)。因此，利用免疫組織化學染色綜合分析，可對間皮瘤作出正確的病理診斷，如有條件進行電鏡檢查就更加完善。
