(一)發(fā)病原因
本病可由多種不同的抗原物質(zhì)所引起，但其病理和臨床有著相同或類似的表現(xiàn)。已經(jīng)證實有多種過敏源可引起本病，它們的來源不同，多數(shù)為職業(yè)性接觸抗原而發(fā)病。依接觸抗原條件的不同，可分別稱作農(nóng)民肺、蔗塵肺、蘑菇工人肺、飼鴿者肺、化學(xué)工人肺等。近年來，一些與家庭環(huán)境有關(guān)的EAA也陸續(xù)出現(xiàn)如濕化器肺、空調(diào)肺、夏季型肺炎等。導(dǎo)致EAA的抗原大多來源于微生物(如放線菌、細菌、真菌等)、動物、植物、小分子化學(xué)物質(zhì)以及某些藥物等。
(二)發(fā)病機制
吸入的抗原物質(zhì)是否導(dǎo)致EAA的發(fā)生取決于宿主和有機物的性質(zhì)。到目前為止，還沒有一種免疫機制能解釋所有的病理和臨床表現(xiàn)。
1.宿主因素 雖然到目前為止還沒有找到什么樣基因背景的人群容易患EAA，但可以肯定EAA的發(fā)生與宿主有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，在一定工作環(huán)境下，總有一小部分工人會出現(xiàn)EAA癥狀，其發(fā)生率雖然與接觸粉塵有關(guān)，但經(jīng)常在5%～20%之間。最近的一項問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)有8%的養(yǎng)鴿者會出現(xiàn)EAA癥狀，有7%的農(nóng)場工人和15%的在污染的空調(diào)環(huán)境下工作的辦公室職員會發(fā)生EAA，提示EAA的發(fā)生有一定的基因背景。EAA多發(fā)生在成人，兒童僅偶然發(fā)生。過敏體質(zhì)不是最重要的決定因素。雖然有些研究提示某些HLA-Ⅱ型抗原如HLA-DR3、DR7和DQW3在一定人群與某些致病原密切相關(guān)，但至今還未得到證實。
2.有機粉塵 有機物進入體內(nèi)后可產(chǎn)生許多生物學(xué)作用，通過直接或間接途徑對肺泡上皮細胞產(chǎn)生毒性作用。直接的毒性物質(zhì)包括具有酶活性的化合物、內(nèi)毒素、能導(dǎo)致非特異性沉淀素的物質(zhì)和組胺、某些有機物進入體內(nèi)后還可以直接激活補體途徑，從而導(dǎo)致血管通透性的升高和化學(xué)趨化因子的釋放，使白細胞向肺內(nèi)聚集。
有機物可以激活肺泡巨噬細胞，導(dǎo)致細胞因子(如IL-1、TNF-α、PDGF等)、脂氧酶代謝產(chǎn)物、過氧化物和蛋白酶的釋放，這些介質(zhì)現(xiàn)已證實均參與了EAA的發(fā)生。Denis等研究發(fā)現(xiàn)，不論是試驗動物模型還是病人的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中均有高水平的IL-1和TNF-α的表達，用放線菌抗原刺激的肺泡巨噬細胞在體外也可產(chǎn)生IL-1和TNF-α。
3.免疫病理機制 肥大細胞在EAA的發(fā)病機制中起著一定作用，有些學(xué)者報道在農(nóng)民肺的BALF中，肥大細胞數(shù)量明顯增加，并且疾病的活動性與肺組織切片中肥大細胞數(shù)量有關(guān)。組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這些肥大細胞呈脫顆粒狀態(tài)。在試驗性EAA動物模型中，肥大細胞缺陷小鼠EAA病變程度較正常小鼠明顯減輕。在人類有癥狀的農(nóng)民肺患者肺組織中肥大細胞的數(shù)目較無癥狀的但也同樣接觸有機物的人明顯增加。至于肥大細胞在EAA中數(shù)目增加的原因及其在EAA發(fā)病機制中的確切作用，目前仍不十分清楚。有學(xué)者認為肥大細胞的增加可能與IL-3的刺激有關(guān)，其可能的作用是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。
?、裥妥儜B(tài)反應(yīng)：雖然農(nóng)民肺中肥大細胞數(shù)目增加，但目前尚無直接證據(jù)證明EAA的發(fā)生與IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。因為這些病人的IgE水平大多正常，嗜酸性粒細胞也不增高，而且在過敏型體質(zhì)的病人中，EAA的發(fā)生率病并不升高。至于有一部分飼鴿者肺患者，當用鴿子的抗原做皮膚過敏試驗時，可出現(xiàn)即刻皮膚反應(yīng)，并且約有10%的病人當吸入這些抗原后可出現(xiàn)哮喘樣癥狀，Muers等認為這種Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)可能是由IgG4亞型抗體介導(dǎo)所致，而不是IgE。
Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)：雖然Wenzel等發(fā)現(xiàn)在農(nóng)民肺患者肺活檢組織中的單個核細胞和支氣管壁上有Ig和補體的沉著，但到目前為止，也無足夠的證據(jù)表明EAA與Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。
?、笮妥儜B(tài)反應(yīng)：Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)被認為在EAA發(fā)病機制中起重要作用。免疫復(fù)合物不僅可以導(dǎo)致炎性細胞因子如IL-1、TNF-α的釋放，而且還可以激活肺泡巨噬細胞。但也有一些現(xiàn)象不支持這種假設(shè)：①沉淀性抗體與外界環(huán)境暴露有關(guān)，而與疾病無關(guān)。因為大多數(shù)已有沉淀性抗體的病人在持續(xù)接觸抗原后并不發(fā)病。②病人在給抗原吸入刺激后，血清補體水平并不下降。③肺組織病理學(xué)表現(xiàn)不是典型的抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎表現(xiàn)。
?、粜妥儜B(tài)反應(yīng)：雖然組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)可能與活檢時疾病所處的不同時間有關(guān)，但有證據(jù)表明Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)在EAA的發(fā)病機制中起非常重要作用。從這一點來說，這就是為什么一些能抑制細胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)的藥物如醋酸可的松、抗巨噬細胞血清、抗某些致炎性細胞因子的抗體和環(huán)胞霉素可以明顯的降低或抑制試驗性肺肉芽腫的發(fā)生。除了組織學(xué)發(fā)現(xiàn)在肺泡和肺間質(zhì)中有巨噬細胞、淋巴細胞的浸潤外，病人也表現(xiàn)出許多與細胞免疫(T細胞依賴)和體液免疫(B細胞依賴)相關(guān)的免疫反應(yīng)如抗原誘導(dǎo)淋巴細胞增生、淋巴因子釋放、特異性抗體和免疫球蛋白的產(chǎn)生等。Keller等報道無癥狀的慢性EAA患者的BALF中T細胞的百分比是增加的，當這些病人接觸抗原后，其百分比更高。同時他們還發(fā)現(xiàn)，在飼鴿者肺病患者的BALF中T抑制細胞的活性是降低的。最近一項研究表明，在夏季型肺炎的BALF中T淋巴細胞較外周血T細胞對刺激原的反應(yīng)要低，這種降低不是由于抑制性T細胞或抑制因子的存在，而是由于BALF中的T淋巴細胞產(chǎn)生IL-2的能力降低。這些都說明免疫調(diào)節(jié)存在著異常。
4.病理 大多數(shù)不同的EAA具有相似的病理改變，其主要依賴于抗原吸入的強度和做活檢時疾病所處的階段。在疾病的早期(一般在發(fā)病的2周之內(nèi))，病變主要累及呼吸性細支氣管及相鄰的血管和肺泡，肺泡和間質(zhì)有明顯淋巴細胞、漿細胞和激活的肺泡巨噬細胞浸潤。巨噬細胞胞漿通常有特征性的空泡樣改變，融合的巨細胞有時也可見到。有的細支氣管可發(fā)生阻塞，管壁遭到破壞，有25%～50%的病例可發(fā)生閉塞性細支氣管炎(BO)，有15%～25%的病例可伴有閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)。肺泡毛細血管可出現(xiàn)血管炎表現(xiàn)，有纖維素沉著、小血栓形成以及中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單個核細胞的浸潤。上述病理表現(xiàn)可隨著與過敏源的脫離可完全消退而不留痕跡。在亞急性期(一般幾個月后)，病理可出現(xiàn)非干酪性壞死肉芽腫，非常類似于結(jié)節(jié)病，但 EAA的肉芽腫常在細支氣管附近并單個存在，而結(jié)節(jié)病肉芽腫則常常在支氣管和胸膜下部位。在慢性病例主要病理改變?yōu)榉伍g質(zhì)纖維化，肉芽腫病變可以存在也可以消失。各病例間肺間質(zhì)纖維化的差異很大，但大多數(shù)發(fā)生在肺上葉，纖維化可以是局限性，也可以是彌漫性，免疫熒光檢查可發(fā)現(xiàn)在病變支氣管壁中的漿細胞和淋巴細胞表面有 IgG、IgA和IgM沉著，而組織細胞表面C3染色呈陽性。
