妊娠合并白血病疾病病因
一、發(fā)病原因：
闡明白血病的病因有助于預(yù)防此致命性疾病，但迄今為止絕大多數(shù)白血病的病因未明。白血病的病因比較復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是多種致病因素相互作用的結(jié)果。
1.放射因素：
電離輻射有致白血病的作用，且與劑量呈正相關(guān)。電離輻射引起白血病的方式有3種類型：
①醫(yī)源性接觸(如放射性核素檢查或治療以及放射線檢查或治療);
②職業(yè)性接觸(如放射科醫(yī)務(wù)人員、心導(dǎo)管室工作人員等);
③事故性放射損傷等。
我國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所分析我國(guó)24個(gè)省市、自治區(qū)27011名醫(yī)用診斷X線工作者和25782名其他醫(yī)務(wù)工作者在1950～1980年白血病的發(fā)病率。放射工作者的發(fā)病率是對(duì)照組的3.5倍。發(fā)病率高峰在從事放射工作后的10～14年。白血病的相對(duì)危險(xiǎn)度以早期從事X線工作和開始接觸X線時(shí)年齡較小為最高。所發(fā)生白血病的主要類型為急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)及慢性髓系白血病(CML)。1940年以前美國(guó)放射科醫(yī)務(wù)工作者白血病的死亡率是非放射科醫(yī)生的10倍，40年代以后發(fā)病逐漸減少，可能與防護(hù)措施的加強(qiáng)有關(guān)。上海市調(diào)查309例兒童白血病，發(fā)現(xiàn)母親在懷孕期有X線照射史者，其相對(duì)危險(xiǎn)度輕度增高;孕前父親X線照射次數(shù)增加者，兒童白血病的危險(xiǎn)性也增加。文獻(xiàn)報(bào)道強(qiáng)直性脊柱炎和宮頸癌患者接受放射治療后，CML的發(fā)病率增高，但Linet等學(xué)者觀察23493例宮頸癌接受放射治療后，白血病的發(fā)病率并未增加。
1945年日本廣島、長(zhǎng)崎原子彈爆炸后，幸存者中白血病發(fā)病率增高，1947～1948年在該地區(qū)就發(fā)現(xiàn)了急性髓系白血病(AML)患者，1950～1957年該地區(qū)白血病發(fā)病率達(dá)到高峰，1951年兩地白血病的發(fā)病率分別是未受輻射地區(qū)的30倍和17倍。距原子彈爆炸中心1000m處，廣島42.9%為中子射線，而長(zhǎng)崎96%為γ射線。廣島的白血病發(fā)病率高于長(zhǎng)崎，這說(shuō)明中子射線可能有更強(qiáng)的致白血病作用。
白血病的發(fā)病率與暴露于放射線下的時(shí)間、放射的部位、次數(shù)以及劑量有一定的相關(guān)性。短期內(nèi)接受大劑量射線照射，對(duì)年輕人具有更大的危險(xiǎn)性。單次全身照射或分次照射可使小鼠白血病的發(fā)病率高于對(duì)照組10倍。
2.病毒因素：
近年來(lái)由于分子生物學(xué)技術(shù)和分子病毒學(xué)的迅速發(fā)展，病毒因素在白血病發(fā)病中的作用顯得越來(lái)越重要。C型RNA反轉(zhuǎn)錄病毒引起雞、鼠、貓等動(dòng)物白血病已得到證實(shí)，然而，迄今為止發(fā)現(xiàn)的明確致人類白血病的病毒僅有人T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)。HTLV-Ⅰ屬C型RNA病毒，具有傳染性，可引起成人T細(xì)胞白血病(a-dult T-cell leukemia，ATL)，在ATL患者血清中可找到抗HTLV-Ⅰ抗體。ATL流行于日本西南部、加勒比海和中非地區(qū)。1980年日本首先在電鏡下發(fā)現(xiàn)ATL細(xì)胞中的病毒顆粒并證實(shí)為反轉(zhuǎn)錄病毒稱為ATLV。美國(guó)也從1例患者新鮮血清及2株T細(xì)胞樣的白血病細(xì)胞系中分離出C型反轉(zhuǎn)錄病毒，稱之為人類T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)，以后證實(shí)與日本發(fā)現(xiàn)的病毒是一致的。HTLV-Ⅰ型病毒基因組是由9032個(gè)核苷酸組成，其基因組排列序列依次為：5LTR-gag-pro-pol-env-pX-3LTR。其中，gag和env基因?yàn)镠TLV-Ⅰ結(jié)構(gòu)基因，gag基因編碼的3種核心蛋白(p19、p24、p15)組成了病毒核衣殼;env編碼病毒薄膜糖蛋白gp46和穿膜糖蛋白p21e，是病毒包膜的特異性蛋白。
HTLV-Ⅰ的發(fā)現(xiàn)是對(duì)白血病的病毒學(xué)說(shuō)的重要貢獻(xiàn)之一。在發(fā)現(xiàn)ATL的地區(qū)，有病毒的局部流行，但感染HTLV-Ⅰ者僅1%～2%發(fā)生ATL，潛伏期相當(dāng)長(zhǎng)，可能達(dá)10～30年。HTLV-Ⅰ傳播途徑尚未完全闡明，橫向傳播途徑有精液傳播、淋巴細(xì)胞輸注、輸血、蚊蟲叮咬、使用HTLV-Ⅰ污染后的注射器針頭等。此外也可由母親縱向傳給子代。我國(guó)曾毅等調(diào)查28個(gè)省、市、自治區(qū)10012份血清，8份HTLV-Ⅰ陽(yáng)性，其中3例為日本人，2例為中國(guó)臺(tái)灣人，2例為日本和中國(guó)臺(tái)灣人的妻子，1例為經(jīng)常到外國(guó)港口的海員。美國(guó)HTLV-Ⅰ血清陽(yáng)性者多為長(zhǎng)期接受血液制品及靜脈用藥者。
自某些類似毛細(xì)胞白血病綜合征的患者分離而得到第2種人反轉(zhuǎn)錄病毒稱HTLV-Ⅱ，它與惡性血液病的因果關(guān)系尚不肯定。
3.遺傳因素：
流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不同種族白血病發(fā)病情況有所差異，同時(shí)也存在著家族性白血病聚集現(xiàn)象。這些均提示白血病與遺傳可能有關(guān)。如單卵孿生子中如一人在10歲以前患白血病，則另一人發(fā)生白血病的幾率可達(dá)20%。但也有人認(rèn)為某些相同的致白血病因素的作用不能排除。偶爾在一個(gè)家庭中出現(xiàn)2例或更多的同一類型白血病。有些常染色體隱性遺傳性疾病如先天性血管擴(kuò)張性紅斑病(Bloom綜合征)、Fanconi貧血以及毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥常伴有染色體不穩(wěn)定性并易發(fā)生白血病。其發(fā)病率可達(dá)0.5%～1%。其他易發(fā)生白血病的先天性疾病有先天性愚型(Down綜合征)和X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)。
4.化學(xué)因素：
某些化學(xué)物質(zhì)也可引起白血病，其中有某些治療藥物，特別是化療藥物引起的白血病又被稱為繼發(fā)性白血病、藥物治療相關(guān)性白血病(medical treatment related leukemia，MTRL)。
1)化療藥物：
烷化劑是比較公認(rèn)的具有致白血病的藥物，患者通常在接受這類藥物化療后4～6年發(fā)病，發(fā)病率為6%～12%，所致白血病中以AML多見。丙卡巴肼、亞硝基脲也是較為常見的致白血病化療藥物。而柔紅霉素、阿霉素、平陽(yáng)霉素、甲氨蝶呤等藥物引起白血病的較為少見。
2)乙亞胺及乙亞胺衍生物：
乙亞胺及乙亞胺衍生物乙雙嗎啉、ICRF-154、ICRF-159是一類治療腫瘤及銀屑病的藥物。其致白血病作用首先是在英國(guó)用ICRF-159治療結(jié)腸癌和銀屑病被證實(shí)的。目前繼發(fā)于該藥的白血病已引起普遍重視。葉輝等回顧性收集銀屑病22例，11例服用乙雙嗎啉3～84個(gè)月，平均用藥總量為170.82g，其中3例發(fā)生急性白血病(M3型2例，M2型1例)，2例發(fā)生骨髓增生異常綜合征(MDS)。但到目前為止，乙亞胺及乙亞胺衍生物致白血病的作用機(jī)制尚未闡明，王永征等研究發(fā)現(xiàn)乙雙嗎啉可使染色體發(fā)生畸變，紡錘體斷裂;楊彥平等研究發(fā)現(xiàn)乙亞胺對(duì)動(dòng)物有致微核作用，其作用隨劑量的增大而增強(qiáng)。
3)苯等化學(xué)制劑：
職業(yè)性長(zhǎng)期、大量接觸苯常導(dǎo)致骨髓增生減低，有時(shí)可進(jìn)展為白血病。Infante等發(fā)現(xiàn)1940～1949年接觸苯的美國(guó)工人患各類白血病的危險(xiǎn)性是正常人的5倍，而粒系和單核系白血病的危險(xiǎn)性是正常人的10倍。苯與甲苯均為重要溶劑，隨著社會(huì)的發(fā)展，日常生活中的接觸也日漸增多，在全國(guó)普查中石油化工區(qū)中白血病的發(fā)病率相對(duì)較高，值得重視。
4)其他：
氯霉素、布他酮(保泰松)、磺胺類等能抑制骨髓的藥物均可誘發(fā)繼發(fā)性白血病。上海309例兒童白血病，34%有服氯霉素病史。繼發(fā)性白血病早期患者常有骨髓增生異常綜合征的表現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查常顯示5、7、8號(hào)染色體異常。國(guó)外已禁用氯霉素，國(guó)內(nèi)也對(duì)氯霉素的使用進(jìn)行了限制，目前其致白血病的相關(guān)報(bào)道已經(jīng)很少見。此外，臨床上尚有甲氰咪胍(西咪替丁)引起白血病的報(bào)道。
二、發(fā)病機(jī)制：
研究白血病的發(fā)病機(jī)制可以為白血病的早期發(fā)現(xiàn)以及早期阻斷其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程提供依據(jù)，同時(shí)也可以從其發(fā)病機(jī)制中尋求新的治療對(duì)策，目前認(rèn)為白血病的發(fā)生是多階段性的，不同病因引起的白血病的發(fā)病機(jī)制也不盡相同，通常理化因素先引起單個(gè)細(xì)胞突變，而后機(jī)體遺傳易感性和免疫力低下、病毒感染、染色體畸變等激活了癌基因，并使部分癌基因失活及抗凋亡基因過(guò)度表達(dá)等，最終導(dǎo)致突變細(xì)胞凋亡受阻，進(jìn)而惡性增殖?，F(xiàn)將研究較為深入的一些機(jī)制分述如下。
1.白血病前期細(xì)胞和白血病干細(xì)胞：
急性白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)特征是幼稚階段的造血細(xì)胞呈克隆性增生，惡變克隆無(wú)限制地復(fù)制、增殖，但轉(zhuǎn)化所處的階段不全一致。有些AML的惡變細(xì)胞來(lái)自未分化的干細(xì)胞。此時(shí)，粒系、單核系、紅系和巨核細(xì)胞系均有與白血病細(xì)胞一致的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)同工酶。而在其他AML則僅粒系和(或)單核系呈克隆性增生，提示惡變始自粒-單核細(xì)胞階段。ALL時(shí)，髓系細(xì)胞多無(wú)惡性標(biāo)志，提示ALL細(xì)胞至少不是來(lái)源于最早期的造血干細(xì)胞，而是來(lái)自于部分分化的造血祖細(xì)胞。
在對(duì)AML細(xì)胞免疫表型分析研究中發(fā)現(xiàn)有的AML細(xì)胞表達(dá)一系以上的細(xì)胞抗原，說(shuō)明AML起源于具有多向分化潛能的干細(xì)胞。白血病干細(xì)胞中由于所累及的與轉(zhuǎn)化或進(jìn)展相關(guān)的基因不同，表現(xiàn)為具有不同分化特點(diǎn)的各亞型AML。然而有學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)特征性遺傳學(xué)改變t(15;17)(q22;q21)所形成的PML-RARα融合基因并不存在于CD34 CD38-中，而是存在于較為成熟的造血定向組細(xì)胞階段的CD34 CD38 細(xì)胞中。這說(shuō)明APL發(fā)生過(guò)程中，最早期的造血干細(xì)胞并未累及，這是AML惡性轉(zhuǎn)化機(jī)制的特例。PML/RARα是APL發(fā)病的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)。重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠(SCID)白血病起始細(xì)胞(SL-IC)是最原始的白血病干細(xì)胞，將SL-IC接種到NOD/SCID小鼠體內(nèi)，小鼠可發(fā)生AML，大約2%細(xì)胞仍保持CD34 CD38- 特征，SL-IC至少擴(kuò)增了30倍。而大部分AML細(xì)胞為CD34 CD38 CD33 細(xì)胞，表明SL-IC具有分化潛能。SL-IC可產(chǎn)生AML-CFU形成細(xì)胞、CD34 CD38 及相對(duì)分化的白血病細(xì)胞。雖然SL-IC分化能力有限，但其否定了以往認(rèn)為AML細(xì)胞分化完全阻滯的觀點(diǎn)。
在絕大多數(shù)情況下，白血病患者正常紅系、髓系和巨核細(xì)胞的造血受抑制是由于白血病細(xì)胞過(guò)度增殖所致。但對(duì)于少數(shù)骨髓增生低下的急性白血病患者而言，上述理由不足以解釋正常造血受抑這種現(xiàn)象;這部分患者體內(nèi)異常的細(xì)胞或體液免疫很可能是正常造血受抑的發(fā)生機(jī)制?？傊?，白血病患者骨髓內(nèi)仍有正常造血干細(xì)胞，有效的化療可最大限度地減輕腫瘤負(fù)荷，從而使正常造血干細(xì)胞增殖與分化的受抑得以解除，并逐漸恢復(fù)正常造血。
2.染色體異常在白血病發(fā)病機(jī)制中的作用：
20世紀(jì)70年代以來(lái)，用細(xì)胞遺傳學(xué)方法發(fā)現(xiàn)許多染色體異常與白血病的某一亞型有關(guān)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)在血液學(xué)中的廣泛應(yīng)用，使得進(jìn)一步從分子水平探討白血病發(fā)病機(jī)制成為可能。迄今為止，雖然正常造血細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變的確切原因及機(jī)制尚未完全闡明，但大量研究證實(shí)了一些腫瘤反復(fù)出現(xiàn)高度一致的染色體異常，其染色體斷裂點(diǎn)涉及到先前已知的或新的原癌基因，從而肯定了染色體異常在腫瘤發(fā)生機(jī)制中占有重要地位。染色體的異常表現(xiàn)為核型異常、染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常，結(jié)構(gòu)異常包括易位、倒位和缺失，如AML亞型急性粒-單細(xì)胞白血病伴嗜酸細(xì)胞增多(M4Eo)的特征性異常核型為16號(hào)染色體倒位inv(16)。CML的特征性細(xì)胞遺傳學(xué)變化是9號(hào)染色體和22號(hào)染色體之間的易位，即t(9;22)(q341;q11)。幾乎所有的B系淋巴細(xì)胞白血病與染色體易位有關(guān)。例如，c-myc基因與免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因的易位，如t(7;14)、t(8;2)、t(8;22)易位。由于c-myc轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白高水平或異常增高，使得B細(xì)胞生長(zhǎng)失控。此外，位于染色體11q23處的基因MLL是染色體易位和缺失容易累及的區(qū)域。與MLL發(fā)生易位的染色體區(qū)帶達(dá)30多種，較多見的包括AFXl(xq13)、AF1p(1p32)、AFlq(1q21)、AF6(6q27)、AF10(10p12)和AFl7(17q21)，這些基因或參與編碼新型轉(zhuǎn)錄因子，或本身具有不同細(xì)胞因子的共同序列，或包含了涉及轉(zhuǎn)錄抑制或激活的結(jié)構(gòu)域相關(guān)的氨基片段，在與11q23的MLL基因易位后，各自的正常功能被改變，是引起白血病發(fā)生的主要原因之一。
染色體數(shù)目改變是白血病的另一重要遺傳學(xué)異常，例如ALL中此種異常占40%～70%。染色體數(shù)目異常致白血病的機(jī)制目前尚不清楚，可能機(jī)制有：①某些隱性基因表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)分化調(diào)節(jié)失控;②具有原癌基因潛能的基因異常表達(dá);③某種基因的過(guò)度表達(dá)致細(xì)胞異常增殖分化。
3.細(xì)胞癌基因和抑癌基因在白血病發(fā)生中的作用：
細(xì)胞原癌基因在生理情況下參與調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育。在病理情況下，原癌基因可以通過(guò)基因擴(kuò)增、染色體易位、插入及點(diǎn)突變等途徑被激活轉(zhuǎn)變成癌基因(oncogene)，使細(xì)胞獲得不死性和惡性增殖的能力，這在白血病及其他腫瘤的發(fā)生過(guò)程中起重要作用。
在白血病的發(fā)生中，基因易位最為常見。易位對(duì)原癌基因的影響主要表現(xiàn)在以下2方面：
①原癌基因與T細(xì)胞受體或免疫球蛋白基因相連而為后者激活，如8號(hào)染色體的c-myc基因與14q32的Ig重鏈基因易位t(8;14)，使c-myc基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生轉(zhuǎn)變，c-myc基因的錯(cuò)誤表達(dá)使c-myc-MAX二聚體形成過(guò)多，導(dǎo)致下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，引起白血病的發(fā)生。
②原癌基因被置于另一旺盛表達(dá)基因的控制之下，使之晃常表達(dá)或者異位表達(dá)。最具代表性的是CML的Ph染色體，即t(9;22)(q34;q11)。由9號(hào)染色體Abelson原癌基因abl易位至22號(hào)染色體斷裂點(diǎn)集中區(qū)(bcr)。bcr-abl融合基因產(chǎn)生一種異常的8.5kb的RNA，編碼210kD融合蛋白p210。與正常ABL基因產(chǎn)物p145相比，p210具有異常高的酪氨酸激酶活性，可以使多種酶底物如GAP、GRB-2、SHC、FES和CRKL磷酸化，能刺激造血前體細(xì)胞異常增殖，研究表明bcr-abl融合基因在體外可引起正常細(xì)胞腫瘤性轉(zhuǎn)化，將bcr-abl融合基因轉(zhuǎn)染至小鼠骨髓細(xì)胞則可導(dǎo)致類似CML的血液學(xué)變化。又如，急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的標(biāo)記染色體是t(15;17)(q22;q21)，17號(hào)染色體上的維甲酸受體基因和15號(hào)染色體的早幼粒白血病(PML)基因融合。PML-RARot融合蛋白的過(guò)量表達(dá)能顯性滅活RARα及其他一些核受體的功能，而這些核受體可能與早幼粒細(xì)胞分化有關(guān)，從而阻斷細(xì)胞的分化、成熟。AML中t(8;21)易位是最常見的核型異常之一，形成AML1-ETO融合蛋白。目前認(rèn)為此融合蛋白主要是通過(guò)。ETO基因的多個(gè)結(jié)構(gòu)域與核受體轉(zhuǎn)錄共抑制物(N-COR)/組蛋白去乙酰化酶(HDAC)復(fù)合體作用以顯性負(fù)模式阻滯AML1的轉(zhuǎn)錄激活，從而阻滯造血細(xì)胞的分化，在伴t(8;21)的白血病中起重要作用。此外，AML1-ETO還能抑制轉(zhuǎn)錄因子PIZF的功能，使得正常情況下被PLZF抑制的基因解除抑制而表達(dá)。還能激活癌基因bcl-2的轉(zhuǎn)錄，有可能通過(guò)抗凋亡途徑參與M2b型白血病的發(fā)生。
點(diǎn)突變也是細(xì)胞原癌基因激活的另一種方式，如人類白血病中ras基因點(diǎn)突變好發(fā)于12，13和61位密碼子，突變引起p21蛋白肽鏈中氨基酸被置換，影響p21蛋白的主體構(gòu)象，因而不能伴隨GTP水解成GDP而失活，持續(xù)處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞大量增殖，引起惡性轉(zhuǎn)化。在白血病的發(fā)生中20%或以上的AML含有ras基因的激活，各個(gè)亞型均可出現(xiàn)。
抑癌基因(suppressor gene)是人類正常的基因組成員，功能是誘導(dǎo)細(xì)胞的終末分化，維持基因的穩(wěn)定和負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。抑癌基因失活，也是白血病發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。生理情況下細(xì)胞死于特殊的時(shí)間和特異的地點(diǎn)，稱之為程序性細(xì)胞死亡。
雖然癌基因與人白血病有關(guān)，但尚缺乏足夠證據(jù)說(shuō)明其在白血病發(fā)生中的作用。從動(dòng)物反轉(zhuǎn)錄病毒以及實(shí)驗(yàn)條件下激活的相似癌基因均使體外培養(yǎng)的血細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，并在易感動(dòng)物中誘發(fā)白血病的事實(shí)強(qiáng)烈提示癌基因在人白血病發(fā)生中可能起重要作用。
4.其他：
線粒體DNA(mt-DNA)在白血病發(fā)生中的作用也日益受到重視，白血病細(xì)胞線粒體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能都有異常，幾乎半數(shù)線是引起白血病的發(fā)病機(jī)制之一。此外，體外細(xì)胞培養(yǎng)也未明確功能異常程度與髓系白血病為特征的造血紊亂程度及體內(nèi)疾病進(jìn)程之間的關(guān)系。
