小兒自身免疫性溶血性貧血疾病病因
一、發(fā)病原因
特發(fā)性小兒自身免疫性溶血性貧血病因不明。 繼發(fā)性常見病因有：
1.感染：可由細菌、病毒、支原體或疫苗接種等引起，病原體包括傷寒、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、結(jié)核、肝炎病毒、巨細胞包涵體病毒、EB病毒、皰疹病毒、流感病毒、腺病毒、腮腺炎病毒、傳染性單核細胞增多癥、水痘、風疹及肺炎支原體(非典型肺炎) 、螺旋體屬感染(如鉤端螺旋體病)等。
2.免疫性疾?。撼Ｒ娪谙到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、皮肌炎、特發(fā)性血血小板減少性紫癜、免疫缺陷病，無丙種球蛋白血癥、異常丙種球蛋白血癥和骨髓移植等。
3.惡性腫瘤：如白血病、淋巴瘤、霍奇金病等。
4.多種藥物：可通過半抗原藥物依賴性非特異性抗體(如青霉素類、頭孢霉素類等)或通過免疫復合物(如奎寧、奎尼丁等)或誘導真性自身抗體(如甲基多巴、左旋多巴等)而破壞紅細胞，發(fā)生溶血性貧血。
主要有3種類型：
A）青霉素型：亦稱藥物吸附型。青霉素、先鋒霉素、四環(huán)素等藥物吸附于紅細胞表面形成新的抗原，免疫系統(tǒng)制造抗體，通常是IgG與之結(jié)合而發(fā)生溶血。
B）甲基多巴型(methyldopa type)：α-甲基多巴引起的AIHA屬自身免疫性，60%見于HIA_B7。
C）免疫復合物型：這是由于IgM與藥物反應，激活了補體系統(tǒng)，C3b沉積于紅細胞表面，進而導致巨噬細胞對帶有C3b的紅細胞發(fā)生攻擊和吞噬。少數(shù)IgG抗體也可為冷凝型，類似于IgM，見于陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。這種抗體與紅細胞膜上的血型P抗原結(jié)合，通過激活補體而發(fā)生溶血性貧血。
抗體性質(zhì)是溫抗體型的，在37℃時作用最強，又分為溫性不完全抗體和溫性溶血素。溫性不完全抗體是一種不完全抗體，為IgG型;溫性溶血素為IgM型。冷抗體型于4℃時作用最強，是一種完全抗體，它又可分為冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型，能引起冷凝集素綜合征;后者是IgG型，能引起陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。兩類又各有混合型。
二、發(fā)病機制
1、紅細胞自身抗體的產(chǎn)生機制：
尚未完全清楚。
主要有以下幾種觀點：
A)紅細胞抗原性發(fā)生改變：正常機體對自身紅細胞不產(chǎn)生抗體。病毒感染或某些化學物質(zhì)與紅細胞膜結(jié)合后，使紅細胞的抗原性發(fā)生改變，從而產(chǎn)生自身抗體。
B)免疫系統(tǒng)異常：由于某些因素的影響(如免疫缺陷、惡性腫瘤、胸腺疾病、遺傳基因突變等)，引起機體免疫監(jiān)視功能紊亂，使體內(nèi)免疫活性細胞喪失對自身紅細胞的識別能力，從而產(chǎn)生自身抗體。由于抑制性T細胞減少和功能障礙，使抑制性(或抑制-誘導)T細胞失衡，相應的B細胞反應過強，從而導致自身免疫。另外，由于B細胞內(nèi)在異常或T細胞產(chǎn)生過多的刺激B細胞的淋巴因子(如白細胞介素-6)，導致自身反應性B細胞發(fā)生抗原非依賴性多克隆激活。
2.溶血機制
A)紅細胞的免疫清除：在體內(nèi)，自身紅細胞首先被自身抗體調(diào)理化，然后調(diào)理的紅細胞在血循環(huán)內(nèi)直接被破壞(血管內(nèi)溶血)和(或)被主要位于脾內(nèi)、少部分位于肝內(nèi)的巨噬細胞清除(血管外溶血)。巨噬細胞則通過特異性IgG(特別是IgG1和IgG3)Fc段受體和C3b受體與包被有IgG和(或)C3的紅細胞相互作用。至少要有兩個IgG分子結(jié)合到紅細胞表面，才能引發(fā)C3b在紅細胞膜的沉積過程。IgG亞類不僅在巨噬細胞Fc受體與調(diào)理的紅細胞結(jié)合當中起重要作用(IgG3>IgG1)，而且也是補體活化所必需的。IgG亞類激活補體的作用強弱依次為：IgG1>IgG3>IgG2>IgG4。紅細胞膜上IgG和C3b同時存在可以加速紅細胞的免疫清除。與紅細胞結(jié)合的IgG的多少也可影響溶血的速度。每個紅細胞上IgG分子數(shù)小于200個時有時仍足以引起溶血。另外，脾臟環(huán)境在免疫清除當中也有其特殊作用。在脾內(nèi)緩慢的血循環(huán)中，脾竇內(nèi)相對低的血漿IgG濃度可以減弱血漿IgG和包被IgG的紅細胞與Fc受體競爭性的結(jié)合，因而有利于巨噬細胞與調(diào)理的紅細胞相互作用，并有效地將其捕獲。
B)紅細胞的損傷：IgG包被的紅細胞(有或無C3b)發(fā)生血管外溶血的主要機制是，巨噬細胞除了直接消化調(diào)理紅細胞外，其表面的具有蛋白裂解活性的酶類還可以將部分紅細胞膜消化掉，從而產(chǎn)生在緩慢通過脾竇微循環(huán)時易于破裂的球形細胞。且由于補體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)(C3b失活因子和β1H球蛋白)可將C3b降解為C3d，從而使調(diào)理的紅細胞表面的補體活化過程發(fā)生阻滯，紅細胞抗體得以自發(fā)釋放，包被有C3d的紅細胞得以存活，所以血管內(nèi)溶血比較少見。
C)補體參與紅細胞溶解作用：與紅細胞抗原結(jié)合后的自身抗體和補體，通過傳統(tǒng)補體激活途徑C1a，使被激活后產(chǎn)生的補體(C3b、C5b等)插入紅細胞膜內(nèi)，使紅細胞膜產(chǎn)生內(nèi)外相通的水溶性道，造成電解質(zhì)的逆流和水分滲入而致紅細胞腫脹溶解。IgM冷凝集素在適宜的低溫條件和補體的參與下，能與自身紅細胞發(fā)生凝集而引起血管內(nèi)溶血。冷凝集素的熱幅度(紅細胞發(fā)生凝集所需最低溫度)與凝集素的效價有關。各病例冷凝集素熱幅度不盡相同，臨床表現(xiàn)也有所不同。在低溫(16℃以下)時，抗體與自身紅細胞膜上的P血型抗原結(jié)合，復溫時補體傳統(tǒng)途徑被激活，生成的C3b附著在紅細胞膜上，多聚C9膜攻擊復合體直接導致紅細胞膜損傷，離子滲漏，特別是鉀離子喪失、鈉離子進入紅細胞內(nèi)，最后紅細胞腫脹而溶血。
D)紅細胞的弱凝集作用：由于與自身抗體和補體結(jié)合的紅細胞表面互相排斥的陰電荷減少，引起紅細胞之間的弱凝集，凝集的紅細胞在血循環(huán)中互相沖擊，使紅細胞變形和破裂，變?yōu)榍蛐蔚募t細胞在脾臟中更易被破壞，從而引起溶血。IgM、IgG抗體在寒冷和補體參與下與自身紅細胞發(fā)生凝集，主要在肝內(nèi)破壞清除或發(fā)生血管內(nèi)溶血。 E)細胞毒淋巴細胞(NK細胞)的作用：網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的功能也與紅細胞的免疫清除程度有關，這可解釋病毒或細菌感染何以使病情加重。由溫抗體型所致的溶血主要為血管外溶血，當有補體參與時，也可發(fā)生血管內(nèi)溶血。冷抗體型常繼發(fā)于各種感染，可能由各種病原微生物和人類紅細胞表面抗原相類似引起，所謂交叉抗原性(cross antigenicity);也有人認為病原微生物代謝產(chǎn)物在體內(nèi)與紅細胞膜的蛋白質(zhì)結(jié)合，使蛋白變性，成為一種新的抗原，因而刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體。
綜上所述，巨噬細胞介導的溶血機制是導致AIHA紅細胞損傷的重要機制。AIHA還可與免疫系統(tǒng)增生性疾病并發(fā)，如淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤等。此外，在膠原血管疾病中也常有AIHA發(fā)生。
