一、發(fā)病原因
研究了患者血和骨髓單個核細(xì)胞在體外生成BFU-E和CFU-E的情況，可將病因分成六種情況：①無紅系祖細(xì)胞生長，骨髓增生重度減低，依靠輸血維持生活，對雄激素?zé)o效。②與上組類似，但只BFU-E不生長。③BFU-E減少，雄激素有效，骨髓增生減低或重度減低，不需輸血。④CFU-E及BFU-E低于正常，骨髓增生減低，不需雄激素治療，不需輸血。⑤病情穩(wěn)定，輕度貧血和(或)血小板減少和(或)大紅細(xì)胞增多，BFU-E稍減少。⑥血象正常，BFU-E和CFU-E正常或稍少，不需治療。說明FA患者臨床表現(xiàn)很不一致，介乎正常與非常不正常之間。
二、發(fā)病機(jī)制
異質(zhì)性反應(yīng)了遺傳型的異質(zhì)性。檢查了三種FA細(xì)胞系之DNA損傷修復(fù)功能互補(bǔ)性之后，發(fā)現(xiàn)可將FA分為四組即FA-A，F(xiàn)A-B，F(xiàn)A-C和FA-D。說明可能存在四個不同的FA基因。其中一個即FA-C已分離和克隆，并已開始進(jìn)行基因治療研究。
Nordenson等把過氧化氫酶或超氧化物歧化酶(SOD)加入到FA細(xì)胞培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn)FA細(xì)胞自發(fā)染色體畸變水平下降。SOD是癌與細(xì)胞內(nèi)抗氧化作用的一種關(guān)鍵性酶。許多研究已經(jīng)測出FA紅細(xì)胞SOD水平下降了20%～40%但其白細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的SOD并未減少。而且從FA細(xì)胞純化的SOD并未發(fā)現(xiàn)有何變化，提示FA紅細(xì)胞SOD的減少是由于這個細(xì)胞系的調(diào)節(jié)異常。同樣，不同時期參與超氧自由基去毒作用的過氧化氫酶、谷胱甘肽以及谷胱甘肽過氧化物酶在FA細(xì)胞全都正常。由于FA細(xì)胞并不對細(xì)胞過氧化物和過氧化物破壞中產(chǎn)生的H2O2和OH- 特別敏感，這樣的結(jié)果也并不意外。此外，F(xiàn)A細(xì)胞內(nèi)除有SOD和過氧化氫酶外，還有許多抗氧化劑包括L-半胱氨酸、谷胱甘肽、維生素C和去鐵胺(deferoxamine)等都有保護(hù)FA細(xì)胞不被絲裂霉素引起染色體畸變的作用，表明FA細(xì)胞氧壓和自發(fā)性染色體畸變之間呈正相關(guān)。這些材料說明FA細(xì)胞有由于氧原子所致的損傷。同時提示細(xì)胞生成氧原子過多或細(xì)胞增加了對毒性氧中間物的敏感性，這可能是FA的基本缺陷。這個理論還提示FA細(xì)胞氧損傷有普遍性的增加。然而Seres和Fomace在直接研究DNA損傷與氧壓關(guān)系時并未發(fā)現(xiàn)FA細(xì)胞與正常細(xì)胞在氧依賴性方面有任何差別。為了研究哪種氧對FA細(xì)胞染色體畸變及生成缺陷更為重要，Joenje和Gille證明可能是單線氧(single oxygen)。單線氧是一種高度活躍的化合物，它可能對FA特別重要，因?yàn)樗芤餌NA和蛋白質(zhì)的交聯(lián)(cross-linking)。
FA的成纖維細(xì)胞和原始淋巴細(xì)胞在培養(yǎng)時生長不良。由于FA細(xì)胞周期G2期有缺陷，包括周期時相轉(zhuǎn)換的遲緩，甚至完全停止，當(dāng)FA細(xì)胞生長于低氧狀態(tài)時這種缺陷好轉(zhuǎn)，而將正常細(xì)胞在高氧狀態(tài)下培養(yǎng)時也有相似的異常。奇怪的是用DNA交聯(lián)劑(cross-linking agent)并不能誘發(fā)出這種異常。提示FA缺陷并不直接關(guān)系到DNA修復(fù)。
關(guān)于FA細(xì)胞DNA修復(fù)：FA細(xì)胞NAD 減少，DNA修復(fù)所需的NAD 代謝也異常。一些作者發(fā)現(xiàn)FA細(xì)胞有poly(ADP)核糖基轉(zhuǎn)移酶的缺陷。此酶對認(rèn)識DNA損傷有重要作用。它是由DNA單鏈斷裂所誘導(dǎo)的，即以NAD 為底物將支鏈ADF核糖多聚體加入到有損傷的DNA中，為DNA修復(fù)酶提供一個假定的靶信號從而實(shí)現(xiàn)DNA的損傷修復(fù)。早先的報告顯示FA細(xì)胞和正常細(xì)胞之間轉(zhuǎn)移酶活性不同。然而，Scovassi等在較詳細(xì)分析之后并未發(fā)現(xiàn)FA的這種酶活性的基礎(chǔ)水平還是突變劑誘發(fā)的水平有所不同。FA細(xì)胞DNA連接酶水平也是如此。這些酶的重要性難于認(rèn)知，因?yàn)镕A細(xì)胞對單鏈DNA斷裂的修復(fù)并不敏感。
FA細(xì)胞對雙功能而非單功能烷化劑的敏感性從而產(chǎn)生鍵內(nèi)和鍵間交聯(lián)，連同可遺傳的染色體不穩(wěn)定性等強(qiáng)有力地支持FA的基本缺陷在于DNA修復(fù)的某些方面。對比FA細(xì)胞和正常細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，發(fā)現(xiàn)交聯(lián)的誘導(dǎo)每每發(fā)生于相同的水平。然而，在修復(fù)的熟練程度上可能有差別。FA細(xì)胞正是這種不太熟練的情況下把交聯(lián)切除掉。一些FA細(xì)胞系完全缺乏被認(rèn)為是外切修復(fù)初期的內(nèi)切修復(fù)，而另一些細(xì)胞系則僅僅有內(nèi)切修復(fù)水平的下降。相反，F(xiàn)oRNAce等應(yīng)用較為敏感的烷化劑清除技術(shù)未發(fā)現(xiàn)FA細(xì)胞和正常細(xì)胞有量的差別。Moustacchi等研究了FA-A和非FA-A的遺傳異質(zhì)性和修復(fù)熟練程度的相關(guān)性。以8-Mop+UVA誘導(dǎo)DNA損傷的恢復(fù)率為判斷細(xì)胞修復(fù)能力的指標(biāo)，他們發(fā)現(xiàn)三個非FA-A細(xì)胞系的恢復(fù)率與正常細(xì)胞系相似，而三個FA-A細(xì)胞系的恢復(fù)率則很低，而且這種恢復(fù)只是在細(xì)胞經(jīng)較長時間孵育之后才有。用烷化劑清除和直接電鏡法顯示FA-A細(xì)胞清除烷化劑不僅緩慢而且最終的內(nèi)切交鏈數(shù)也少，而非FA-A細(xì)胞則居于正常和FA-A細(xì)胞之間。Digweed等肯定了這些結(jié)果并指出這也許是對FA患者進(jìn)行分類的較為簡單的方法。然而，Matsumoto等證明另兩個非FA-A即FA-B和FA-D在內(nèi)切交聯(lián)能力上是不同的。
FA細(xì)胞交聯(lián)內(nèi)切的異質(zhì)性也可能是由于遺傳的異質(zhì)性。然而，已探明正常細(xì)胞對誘變劑的敏感性和交鏈內(nèi)切能力也不同。FA病變可能在正常范圍內(nèi)。Sogrier等已定量分析了兩個FA細(xì)胞系交聯(lián)修復(fù)中的細(xì)胞傳代依賴性缺陷。許多FA細(xì)胞系的細(xì)胞對DNA損傷的敏感性和交聯(lián)內(nèi)切缺陷之間有直接的關(guān)系，但要確定細(xì)胞存活是否就取決于交鏈內(nèi)切是困難的。
FA的基本缺陷是累及DNA的修復(fù)。某些認(rèn)識也來自修復(fù)過程本身的忠實(shí)性的研究。Papadopoudo等證明FA-A和FA-D兩個不同的位點(diǎn)8-Mop+UVA誘發(fā)突變率低于正常對照。FA的這種低突變性還在單和雙功能烷化劑的各個劑量下觀察到，而且在以突變率作為劑量效應(yīng)或細(xì)胞存活指標(biāo)的情況下更為明顯。發(fā)生于HPRT位點(diǎn)突變的詳細(xì)檢查顯示FA細(xì)胞的主要損傷是大的缺失和重排;正常細(xì)胞則點(diǎn)突變占主要，而大的缺失只在小部分突變恢復(fù)時才發(fā)生。一種解釋認(rèn)為FA細(xì)胞不能通過正常旁路來修復(fù)交鏈。正常情況下DNA復(fù)制時細(xì)胞對損傷進(jìn)行錯配修復(fù)或重復(fù)修復(fù)或兩者兼有。在一個有關(guān)轉(zhuǎn)染后發(fā)生交鏈的HSV DNA進(jìn)行修復(fù)的模型系統(tǒng)中Coppey等發(fā)現(xiàn)FA細(xì)胞在多重感染的條件下比正常更為有效，而且這個過程幾乎沒有錯誤。這些結(jié)果同F(xiàn)A細(xì)胞有一種錯誤修復(fù)旁路上缺陷這一理論是一致的。因?yàn)槎嘀胤磻?yīng)取決于正常的重組修復(fù)。
結(jié)合DNA修復(fù)異常和O2代謝障礙，Joenje等提出FA細(xì)胞有一組參與交聯(lián)DNA正常修復(fù)的蛋白對氧化物損傷特別敏感。FA的突變可能要么是使得修復(fù)機(jī)制對氧化物損傷過度敏感，要么是引起氧化損傷暫時性增加，而修復(fù)機(jī)制對這種損傷有內(nèi)在的敏感性。
細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)66%患者骨髓細(xì)胞核型正常，34%有克隆性異常，且多與MDS或治療相關(guān)性ANLL染色體異常相似。除15號染色體外各條染色體包括X、Y染色體都曾發(fā)現(xiàn)異常。年紀(jì)大的患者易發(fā)現(xiàn)染色體異常。祖細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)BFU-E、CFU-E不生長或減少，偶有正常者。祖細(xì)胞的多少與臨床嚴(yán)重程度相一致。
