特發(fā)性血小板減少性紫癜疾病病因
一、病因：
1.自身免疫因素(50%)：
多數(shù)學者認為ITP是機體對自身血小板相關抗原發(fā)生免疫反應所引起的血小板減少，但血小板相關抗原的實質(zhì)至今尚無定論，1982年Van Leenwen報道某些ITP患者的自身抗體是針對血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GpⅡb/Ⅲa)分子的抗原決定簇，以后又發(fā)現(xiàn)在某些ITP患者血小板上GPⅠb/Ⅸ復合物也是自身抗體的靶抗原，提示ITP是由不同的相關抗原決定簇引起的一組自身免疫病，能與抗體相合的膜抗原部位相當廣泛，故ITP患者的血小板自身抗原主要有GPⅡb/Ⅲa，GPⅠb/Ⅸ，尚有未完全闡明的其他抗原類型?？寡“蹇贵w檢測對ITP的診斷和治療價值還存在爭議，但毫無疑問自身抗體的產(chǎn)生在ITP的發(fā)病中占重要地位。
2.血小板生成率降低(25%)：
ITP患者的血小板生成率可以是減少，正?；蛟黾?，平均血小板生成率接近于正常，但ITP患者血小板在血管內(nèi)的平均壽命縮短(僅為2.9天，正常平均為8.0天)，主要是由于血小板的破壞增加，通常情況下ITP患者的骨髓巨核細胞數(shù)量正常或增加，巨核細胞數(shù)量增加可能與血小板破壞增加而引起巨核細胞代償性增生有關，由于抗血小板抗體同時作用于巨核細胞或其祖細胞，也可能造成血小板不能生成。
3.毛細血管通透性改變(20%)：
1)慢性ITP的出血機制：
?。?）血小板相關抗體引起血小板破壞增加是主要的出血原因。
（2）抗體固定在血小板相關抗原上引起血小板功能異常。
（3）抗體還可損傷毛細血管內(nèi)皮細胞，引起通透性增加而出血。
2)急性ITP的出血機制：
?。?）結合免疫復合物的血小板同時被巨噬細胞吞噬，破壞而減少。
?。?）吞噬過程中釋放大量蛋白酶使毛細血管通透性增高。
3)免疫復合物可固定補體，C3和C5的裂解可引起組胺釋放，導致血管通透性變化而出血
二、發(fā)病機制：
1.血小板破壞
1)慢性ITP的血小板破壞機制：
慢性ITP的血小板破壞是由于血小板抗體與其相關抗原結合后引起的：PAIg通過Fab段與血小板特異抗原相結合，其暴露的Fc段可與單核巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞的Fc受體相結合，致使血小板被吞噬破壞，巨核細胞上也有相關抗原，因而其生成血小板的功能也受到損害，當血小板表面IgG抗體較多時可形成IgG二聚體，從而激活補體C1q，隨之補體系統(tǒng)各成分相繼被激活，C3裂解產(chǎn)物C3b附著于血小板表面，并與巨噬細胞的C3b受體結合，也導致血小板被吞噬，血小板的破壞與巨噬細胞的活性水平也有關系，例如，當病毒感染時，巨噬細胞上的Fc或C3b受體數(shù)量增加，親和力可升高，使血小板更易被破壞，這可以解釋臨床上常見的一種現(xiàn)象，即ITP患者在病毒感染時往往病情加重。
2)急性ITP的血小板破壞機制：
急性ITP多見于兒童，常與病毒感染有關，急性型是病毒感染后的一種天然免疫防衛(wèi)反應引起的免疫復合物病，其血小板被破壞的機制有：
?。?）病毒感染可直接損傷巨核細胞和血小板：也可致血小板膜抗原性改變，誘導產(chǎn)生自身抗體。
（2）通過單核巨噬系統(tǒng)扣押和破壞血小板：A.體內(nèi)形成免疫復合物(IC)：抗病毒抗體與血小板吸附的病毒結合，也可由抗體與循環(huán)中非血小板抗原結合，然后再與血小板膜上的Fc受體結合，結合并清除循環(huán)中的免疫復合物本是正常單核巨噬系統(tǒng)的功能，但卻導致血小板減少;B.在急性ITP患者中也存在抗血小板自身抗體，除有GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ自身抗體外，還可能有GPV自身抗體。
2.抗血小板抗體
1)抗血小板抗體的檢測：
1975年Dixon和Rosse首次直接用定量方法檢測了ITP患者血小板表面的免疫球蛋白，稱之為血小板相關抗體(PAIgG)，發(fā)現(xiàn)PAIgG和血小板計數(shù)之間呈負相關關系，此后，隨著方法學的改進，RIA，ELISA等方法相繼問世，測得正常人PAIgG/106血小板的濃度為1～11ng，而ITP患者血小板PAIgG含量為正常人的4～13倍以上，盡管方法各異，各家報道的結果不盡相同，但都證明大多數(shù)ITP患者(78.6%～100%)的PAIgG水平明顯高于正常人群，PAIgG的數(shù)量與血小板計數(shù)呈負相關，也與血小板壽命呈負相關;PAIgG水平能夠反映臨床征象，與疾病的嚴重程度相關，當治療有效時隨著血小板數(shù)量上升，PAIgG下降或降至正常。
此后進一步研究發(fā)現(xiàn)，細菌性敗血癥，活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，傳染性單核細胞增多癥合并血小板減少，Graves病，橋本甲狀腺炎，淋巴瘤，慢性淋巴細胞性白血病等疾病的PAIgG水平可能都會升高，認為PAIgG并非是ITP的特異性相關抗體，對PAIgG的解釋應持謹慎態(tài)度，1983年Lo Bugli等應用125I標記單克隆抗體——抗人IgG測定PAIgG，發(fā)現(xiàn)正常對照血小板表面PAIgG為(169±79) IgG分子;ITP患者血小板表面PAIgG為790～13095 IgG分子;非免疫性血小板減少患者血小板表面的PAIgG為(246±156) IgG分子，這一資料提示，盡管PAIgG升高不是ITP診斷的特異性指標，但在ITP的診斷中仍有重要參考價值，結合臨床征象，血小板減少，PAIgG升高，若能除外其他繼發(fā)性疾患(如SLE，甲狀腺疾患，淋巴細胞增殖疾患及感染等)，應高度懷疑ITP的可能性;若PAIgG陰性，則很可能不是ITP。
2)血小板相關抗體的類型：
隨著對ITP的深入研究，發(fā)現(xiàn)并非所有ITP的血小板減少都由PAIgG介導，可能還存在其他影響血小板減少的因素，如PAIgM，PAIgA和PAC3，PAIgM有較高的結合價和凝聚能力，1分子IgM即可激活補體，促使血小板破壞，有報道PAIgM水平與血小板計數(shù)的相關性最強，PAIgM在ITP的發(fā)病機制中可能占有主導地位，還有報道患者僅有PAC3增高而PAIgG不增高者，提示在無血小板相關抗體存在時，補體能單獨破壞血小板，但許多患者血小板表面相關抗體屬于PAIgG，多數(shù)情況下PAIgG單獨存在，約占70%，也有PAIgG和PAIgM和(或)PAIgA并存者，少數(shù)患者，尤其急性ITP時單獨存在PAIgM抗體，在IgG抗體的亞型中以IgG1最多見，IgG1常與IgG3，IgG4并存，與IgG2并存者較少見。
3)抗血小板抗體產(chǎn)生及血小板破壞的部位：
已知PAIgG主要產(chǎn)生于脾臟，其他淋巴組織和骨髓也可能是產(chǎn)生PAIgG的重要場所，目前認為ITP，血小板破壞的主要器官是在脾臟，肝臟和骨髓，其中脾臟最為重要，正常脾臟含有大量巨噬細胞，阻留了人體1/3以上的血小板，ITP患者脾臟中IgG的含量是正常對照的5～35倍，抗血小板抗體與相關抗原結合后被脾臟巨噬細胞吞噬和破壞增加，大多數(shù)ITP患者進行脾切除術后血小板計數(shù)立即升高也說明脾臟在ITP的發(fā)病機制中起著中心作用，而有些患者脾切除后ITP仍然復發(fā)，PAIgG明顯增高，則可能與淋巴組織和骨髓仍能產(chǎn)生抗血小板抗體，并成為血小板的主要破壞場所有關。
