慢性反流性腎病疾病病因
一、發(fā)病原因
反流性腎病的病因是膀胱輸尿管反流。膀胱輸尿管反流是尿液通過(guò)不健全的膀胱輸尿管連接處的反流。生理情況下，輸尿管最后一段的活瓣機(jī)制的解剖功能完整性能防止這種反流。這一活瓣機(jī)制包括：輸尿管斜行穿過(guò)膀胱壁;輸尿管壁特殊的肌組織;輸尿管口黏膜瓣。前述活瓣機(jī)制解剖功能完整性的改變，將導(dǎo)致原發(fā)或繼發(fā)性VUR。
1.原發(fā)性膀胱輸尿管反流
原發(fā)性VUR臨床最常見(jiàn)，多見(jiàn)于小兒，為膀胱黏膜下輸尿管段的先天性異常，如先天性膀胱黏膜下輸尿管過(guò)短，膀胱三角肌組織發(fā)育不良等，隨著小兒成長(zhǎng)，膀胱基部發(fā)育完善，反流多數(shù)會(huì)消失。
目前普遍認(rèn)為原發(fā)反流大多是由于膀胱黏膜下部分輸尿管長(zhǎng)度、直徑、肌組織或神經(jīng)支配的先天性缺陷，由于輸尿管口異位造成黏膜下部分輸尿管過(guò)短可能是非常重要的。當(dāng)膀胱充盈時(shí)，黏膜下部分輸尿管可能進(jìn)一步縮短而出現(xiàn)反流，這與反流只發(fā)生在膀胱充盈時(shí)或排尿過(guò)程中的觀察結(jié)果是一致的。
原發(fā)性VUR明顯地具有在青春發(fā)育期前自愈的傾向，不伴輸尿管擴(kuò)張的輕度反流(Ⅰ～Ⅱ級(jí))患者有近75%～85%反流停止，中度反流的患者有66%反流消失，伴有輸尿管擴(kuò)張的較嚴(yán)重反流(Ⅲ～Ⅴ級(jí))患者有近25%～30%反流停止。Woodard認(rèn)為其機(jī)制是壁內(nèi)段輸尿管隨年齡增長(zhǎng)而延長(zhǎng)。Heale的研究表明98%的輕度和中度反流的嬰兒三年內(nèi)正常，25%的大量反流嬰兒在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)保持正常。Robert的報(bào)道證實(shí)原發(fā)高度反流的持續(xù)時(shí)間比中度反流長(zhǎng)。
VUR的家庭集中傾向?yàn)?%～32%。與散發(fā)病例比較，家族性病例反流更嚴(yán)重且更多為雙側(cè)性。對(duì)43例希臘VUR患兒進(jìn)行人類白細(xì)胞抗原(HLA)檢查的結(jié)果是，攜帶HLA Aw19 29的兒童本病發(fā)病率較高。
研究表明在1/20的反流患者，反流與尿路梗阻有關(guān)。在輕微反流病例，同時(shí)存在的梗阻容易被診斷出;在有輸尿管擴(kuò)張和(或)扭曲的病例，與輸尿管擴(kuò)張不成比例的腎盂擴(kuò)張?zhí)崾究赡苡泄Ｗ?。有?bào)道147例VUR患者中17例(14%)同時(shí)存在輸尿管腎盂連接處梗阻，有學(xué)者建議對(duì)考慮有輸尿管腎盂連接處梗阻的患兒常規(guī)行排泄性膀胱尿路造影檢查。
Bisset研究了尿路重復(fù)畸形患者的VUR發(fā)病率，結(jié)果69%的完全尿路重復(fù)畸形患者和22%的部分尿路重復(fù)畸形患者可見(jiàn)VUR。
2.繼發(fā)性膀胱輸尿管反流
繼發(fā)性VUR可繼發(fā)于多種原因所致的膀胱頸或尿道梗阻(膀胱高壓)，神經(jīng)性膀胱(膀胱肌無(wú)力)、膀胱結(jié)核及膀胱手術(shù)后(引起輸尿管的損傷)等。常見(jiàn)繼發(fā)本病的有以下情況，
(1)輸尿管憩室：一些研究指出膀胱不穩(wěn)定收縮和高壓排尿以及輸尿管局部先天性薄弱造成的輸尿管憩室形成在VUR發(fā)生中具有重要作用。
(2)非神經(jīng)性神經(jīng)源性膀胱綜合征(nonneurotic neurogenic bladder syndrome)：這是一種在臨床和放射學(xué)上表現(xiàn)為膀胱括約肌不協(xié)調(diào)的精神和行為紊亂癥狀，和一種見(jiàn)于兒童的、無(wú)解剖和神經(jīng)異常的膀胱功能性梗阻。這種綜合征常表現(xiàn)為尿床、排尿不連續(xù)、排尿特征性姿勢(shì)、反復(fù)下尿路感染和膀胱形態(tài)學(xué)改變，尿動(dòng)力學(xué)檢查顯示膀胱反射亢進(jìn)、逼尿肌與括約肌協(xié)同困難。這種病理機(jī)制與引起所謂“原發(fā)性”膀胱輸尿管反流并使之持續(xù)存在有關(guān)。多數(shù)病例在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟后，逼尿肌高活性狀態(tài)隨之消失。
(3)下尿路功能異常：有兩種類型尿動(dòng)力學(xué)特征相反的反流功能異常，無(wú)神經(jīng)異?；蛉庋劢馄十惓?。第1種類型存在反流但膀胱具有有力的排尿收縮穩(wěn)定性，反流常出現(xiàn)在單側(cè)，少見(jiàn)反流性腎病或上尿路異常。第2種類型，常見(jiàn)排尿過(guò)程中膀胱收縮乏力和尿道關(guān)閉機(jī)制功能過(guò)強(qiáng)，反流常出現(xiàn)于雙側(cè)，反流性腎病或上尿路異常相當(dāng)常見(jiàn)。
(4)便秘：便秘引起直腸擴(kuò)張，直腸擴(kuò)張?jiān)斐蓵?huì)陰逼尿肌不協(xié)調(diào)、三角區(qū)扭曲、輸尿管瓣膜功能異常，可引起尿路感染、遺尿和VUR。
(5)累及膀胱輸尿管連接部位的炎性疾?。豪^發(fā)性VUR也發(fā)生于累及膀胱輸尿管連接部位的炎性疾病，如結(jié)核和吸蟲(chóng)病等。如果膀胱炎癥不損害輸尿管黏膜下段，一般不引起VUR。
(6)膀胱頸病變：膀胱頸梗阻、對(duì)膀胱行放射治療以及其他先天異?？赡芤餠UR。
(7)新生物。
(8)尿路內(nèi)管道的拔出：有報(bào)道2例患者在輸尿管鏡檢查后發(fā)生VUR。
(9)尿道后瓣膜：有尿道后瓣膜的患兒，近半數(shù)有嚴(yán)重的膀胱-腎反流，全部病例中的53%腎功能減退，雙側(cè)VUR發(fā)生率為25%。
(10)先天性或獲得性神經(jīng)疾?。号c先天性或獲得性神經(jīng)疾病有關(guān)的VUR發(fā)生率較高。在腦脊膜膨出患兒，反流發(fā)生率隨年齡增加而增高，生后1個(gè)月為28%，5歲時(shí)為45%。在脊髓發(fā)育不良病例，VUR發(fā)生率為36%～52%。脊髓損傷8年以上隨訪報(bào)道顯示10%的病例有VUR的放射學(xué)表現(xiàn)，反流發(fā)現(xiàn)于損傷后4～24個(gè)月。在星形膠質(zhì)細(xì)胞變性的阿爾茨海默(Alzheimer)病，伴隨神經(jīng)性腸(neurogenic bowel)和神經(jīng)病變性膀胱(neuropathic bladder)，可有多種反流同時(shí)存在，包括頰唾液反流、胃食管反流、膀胱輸尿管反流、尿道前列腺反流和尿道膀胱反流。
(11)膀胱炎：有報(bào)道在環(huán)磷酰胺引起的膀胱炎患者可發(fā)生VUR，占39%，且17%有腎積水，13%的患者膀胱纖維化收縮。
(12)腎移植：有報(bào)道術(shù)后3天29%的移植腎有腎盂-腎反流，發(fā)生反流的移植腎中近半數(shù)移植失敗，而在無(wú)反流的移植腎中移植失敗者只有16%，與反流有關(guān)的移植腎衰竭進(jìn)展緩慢，與增加的蛋白尿、鏡下血尿、高血壓和系膜毛細(xì)血管腎病有關(guān)。
3.膀胱輸尿管反流分級(jí)
目前，被廣泛接受的仍是國(guó)際兒童膀胱輸尿管反流研究組提出的反流程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：
Ⅰ級(jí)：僅累及輸尿管。
Ⅱ級(jí)：累及輸尿管和腎盂，腎盞無(wú)擴(kuò)張，腎盞穹窿正常。
?、蠹?jí)：輸尿管輕、中度擴(kuò)張和(或)彎曲，腎盂輕、中度擴(kuò)張，穹窿無(wú)或僅輕微變鈍。
Ⅳ級(jí)：輸尿管中度擴(kuò)張和(或)彎曲，腎盂、腎盞中度擴(kuò)張，穹窿銳角消失，但大多數(shù)腎盞乳頭外形存在。
Ⅴ級(jí)：輸尿管、腎盂、腎盞嚴(yán)重?cái)U(kuò)張和彎曲，大多數(shù)腎盞乳頭外形消失。
二、發(fā)病機(jī)制
RN的確切發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明。尿液反流引起的腎損害可能與下面幾個(gè)因素有關(guān)：
尿路感染
尿路感染(UTI)在反流性腎病(RN)發(fā)病機(jī)制中起重要作用。尿路感染是瘢痕形成重要的危險(xiǎn)因素之一;VUR是允許細(xì)菌從 感染的膀胱進(jìn)入腎臟的重要機(jī)制。UTI與RN常密切相關(guān)，15%～60%的UTI嬰兒和兒童有一定程度的反流。被發(fā)現(xiàn)有潛在菌尿的妊娠女性中，5%～33%有尿路異常，其中最常見(jiàn)的是VUR。4%～5%反復(fù)發(fā)作的癥狀性UTI患者有反流性腎病。
反流導(dǎo)致UTI時(shí)腎盂腎炎發(fā)病率增加。文獻(xiàn)報(bào)道，在有反流的患者，腎盂腎炎見(jiàn)于82%的UTI。有VUR伴UTI的兒童腎移植患者，腎盂腎炎也顯著增加。實(shí)驗(yàn)研究表明，嚴(yán)重反流時(shí)腎皮質(zhì)可見(jiàn)無(wú)菌性間質(zhì)腎炎，類似慢性腎盂腎炎。感染加重間質(zhì)無(wú)菌性炎癥，能在輕度反流情況下引起嚴(yán)重病變。臨床上，本病患者發(fā)生感染時(shí)腎功能急劇減退，抗生素治療后腎功能改善。
2.VUR及腎瘢痕的關(guān)系
VUR引起腎內(nèi)反流(IRR)，IRR的部位即為后來(lái)瘢痕形成的部位。在VUR病人中，發(fā)現(xiàn)腎瘢痕者15%～73%。VUR引起IRR及腎瘢痕可受一些因素影響，如：
(1)年齡：以往認(rèn)為腎瘢痕多數(shù)形成于5歲以前，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)不少病人大于5歲，甚至10歲以上仍可形成瘢痕。
(2)尿路感染：腎瘢痕形成常是VUR合并感染及腎內(nèi)反流的結(jié)果。
(3)VUR的嚴(yán)重程度：反流越嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，則腎瘢痕發(fā)生率越高。一般1，2，3級(jí)的VUR較少引起RN，4、5級(jí)的VUR幾乎都有RN。
(4)腎乳頭類型：腎瘢痕主要分布在腎極區(qū)，最常見(jiàn)于腎上極，這主要因?yàn)槟I極區(qū)多為復(fù)合乳頭，呈扁平型，開(kāi)口大而直，這種乳頭很易產(chǎn)生IRR。
(5)有舊瘢痕者易形成新瘢痕。
3.VUR時(shí)非感染性腎損害
有報(bào)道顯示部分反流性腎病在無(wú)UTI病史的情況下，出現(xiàn)VUR時(shí)稱為非感染性腎損害。部分文獻(xiàn)報(bào)道的半數(shù)左右反流性腎病既往無(wú)UTI病史。VUR時(shí)非感染性腎損害的發(fā)病機(jī)制與許多因素參與有關(guān)。
(1)腎內(nèi)反流：近年認(rèn)識(shí)到腎盂小管反流、腎乳頭結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、以及有效抗反流機(jī)制的缺乏在RN發(fā)病機(jī)制中的重要性。Ransley和Risdon報(bào)道了兩種腎乳頭：復(fù)合腎乳頭和單一腎乳頭。前者引流多個(gè)小葉，其凹面管口呈圓形并在高壓時(shí)處于開(kāi)放狀態(tài)。單一腎乳頭管口向凸面開(kāi)放，壓力增高時(shí)管口關(guān)閉，防止向腎內(nèi)反流。復(fù)合腎乳頭和單一腎乳頭的比例為1∶4，多數(shù)復(fù)合腎乳頭在腎上極Ⅲ。Tamminen和Kaprio發(fā)現(xiàn)嬰兒和兒童有2/3腎乳頭無(wú)凸面，且開(kāi)口處有擴(kuò)大的前庭，是允許腎內(nèi)反流的乳頭類型。正常腎臟發(fā)生腎盂-腎反流的壓力是80～100mmHg，而腎內(nèi)反流腎臟在較低壓力時(shí)即可發(fā)生腎盂-腎反流。應(yīng)用排尿膀胱尿路造影顯示，20例腎內(nèi)反流腎臟中13例有反流性腎病。另外，尿流動(dòng)力學(xué)改變也可有IRR產(chǎn)生腎損害。
(2)繼發(fā)于高血壓的血管損害導(dǎo)致缺血。
(3)靜水壓力的直接作用。
(4)乳頭瘢痕阻礙鄰近正常乳頭的抗反流機(jī)制，導(dǎo)致進(jìn)一步損害。
(5)Tamm-Horsfall蛋白和尿中其他成分進(jìn)入間質(zhì)，引起纖維化和血管周?chē)臻g的改變，繼發(fā)缺血病變。
(6)免疫損傷：抗原可能為反流尿液中細(xì)菌或Tamm-Horsfall蛋白。曾有報(bào)告認(rèn)為后者所致的免疫反應(yīng)，在RN的發(fā)病機(jī)制中有重要作用。
(7)殘余腎繼發(fā)于高濾過(guò)的局灶性節(jié)段性腎小球硬化，這種病變常見(jiàn)于雙腎受累、功能損害和蛋白尿超過(guò)1g/d的患者。
