(一)發(fā)病原因
肺炎桿菌為革蘭染色陰性，不活動(dòng)，有莢膜，成對(duì)或呈短鏈，在普通培養(yǎng)基上易生長(zhǎng)。在固體培養(yǎng)基上菌落高出表面，光滑而黏濕是其特點(diǎn)。根據(jù)莢膜抗原成分不同，肺炎桿菌可分75亞型，引起肺炎者以1～6型為主，能很快適應(yīng)宿主環(huán)境而長(zhǎng)期生存，對(duì)各種抗生素易產(chǎn)生耐藥性。肺炎桿菌肺炎多見(jiàn)于中老年，凡導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受損的情況都可成為引起感染的誘因。如激素和免疫抑制藥，以及抗代謝藥物的使用造成全身免疫功能紊亂及各種嚴(yán)重疾病(如腫瘤、糖尿病、慢性肝病、白細(xì)胞減少、白血病等);某些侵入性檢查、創(chuàng)傷性治療和手術(shù)、使用污染的呼吸器、霧化器等都有導(dǎo)致感染發(fā)病的可能。院內(nèi)工作人員的手部傳播、病人及慢性病菌攜帶者均是病菌的來(lái)源。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.易感人群 肺炎克雷白桿菌肺炎屬于機(jī)會(huì)感染性疾病，其發(fā)生和發(fā)展都依賴于一定的病理基礎(chǔ)，常見(jiàn)的易感因素包括：
(1)患有慢性疾病的病人：常見(jiàn)的有長(zhǎng)期酒精中毒者，糖尿病，慢性心、肺疾病，癌癥及白細(xì)胞減少癥病人等。
(2)應(yīng)用多種抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥及細(xì)胞毒性藥物長(zhǎng)期治療者。
(3)長(zhǎng)期在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)治療的病人，包括外科術(shù)后監(jiān)護(hù)病人及晚期神經(jīng)肌肉疾病等人。
(4)應(yīng)用呼吸治療裝置的病人。如應(yīng)用機(jī)械通氣、霧化治療等。這類(lèi)病人的NP是近年來(lái)各方面注視的焦點(diǎn)，其發(fā)病率和病死率遠(yuǎn)高于肺炎克雷白桿菌肺炎的平均水平。
2.病菌的來(lái)源 病菌的主要來(lái)源是病人及慢性病菌攜帶者(如慢性酒精中毒者)，細(xì)菌的傳播主要有以下幾種途徑：
(1)院內(nèi)工作人員、家庭護(hù)理人員及其他相關(guān)人員的手部傳播：主要原因是未嚴(yán)格執(zhí)行消毒及交叉感染的預(yù)防措施。
(2)器械傳播：常見(jiàn)的包括霧化器、呼吸機(jī)及其管路、氣管插管、鼻飼管等。①霧化器：是常見(jiàn)的感染源，除引起交叉感染外，尚可導(dǎo)致環(huán)境污染。據(jù)Merlz報(bào)告，發(fā)生于Bilevui醫(yī)院的暴發(fā)性肺炎克雷白桿菌肺炎就是由霧化器污染引起的。②呼吸機(jī)：機(jī)械通氣過(guò)程中，由于管路與病人呼吸道相連形成閉式循環(huán)，加之環(huán)境污染、消毒不嚴(yán)、換管不及時(shí)等因素，使管路內(nèi)菌落寄殖率很高，同時(shí)由于氣體壓縮及管路與周?chē)h(huán)境的溫差，造成管路中水氣凝集(尤其是接氣管插管處)。據(jù)報(bào)告，普通無(wú)加熱管路每小時(shí)水氣凝結(jié)量達(dá)20～40ml，是細(xì)菌生存的主要場(chǎng)所。據(jù)介紹在接近插管處的管路水中，每毫升含菌量超過(guò)20萬(wàn)個(gè)，轉(zhuǎn)動(dòng)病人體位等就會(huì)使含菌水直接流入下呼吸道內(nèi)。目前，自主加熱管路很少，且費(fèi)用昂貴，維護(hù)繁瑣，立即解決很困難。按照美國(guó)疾病控制中心(CDC)的要求，管路應(yīng)每24h更換1次，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，與48h更換管路比較，二者的細(xì)菌數(shù)量并無(wú)差異，甚至部分文獻(xiàn)指出，每24h更換管路肺炎的發(fā)生率更高。具體需臨床視監(jiān)測(cè)結(jié)果及實(shí)際條件而定。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告，接受機(jī)械通氣病人肺炎的發(fā)病率是未接受人的7～21倍，其中肺炎克雷白桿菌是最常見(jiàn)的病原菌之一。③氣管插管：氣管插管是菌落密集的器械，據(jù)一項(xiàng)電鏡檢查表明，插管95%區(qū)域可見(jiàn)到菌落，其中86%完全為菌落覆蓋，其原因在于：A.插管損傷咽部，破壞了宿主的自然防御機(jī)制。B.破壞了氣道纖毛的清潔作用。C.破壞了吞咽反射及活動(dòng)。D.插管無(wú)法頻繁的更換，吸痰時(shí)內(nèi)外混合感染。鑒于上述原因，氣管插管又直接跨越咽部屏障，加之套囊周?chē)置谝盒孤?，使?xì)菌可直接進(jìn)入下呼吸道。
(3)咽部菌落寄殖：咽部是肺炎克雷白桿菌最常見(jiàn)的寄殖部位，也是肺炎直接的病菌來(lái)源。正常人咽部肺炎克雷白桿菌的檢出率小于1%，而重癥病人經(jīng)反復(fù)咽部分泌物培養(yǎng)，革蘭陰性桿菌檢出率高達(dá)70%。據(jù)一項(xiàng)研究報(bào)告，在一個(gè)ICU的26例院內(nèi)獲得性肺炎克雷白桿菌肺炎病人中，有22例(84%)事前咽部檢測(cè)到了肺炎克雷白桿菌。咽部的菌落寄殖是與咽部上皮細(xì)胞的吸附能力密切相關(guān)的。在咽部上皮細(xì)胞表面，存在有相應(yīng)的細(xì)菌吸附受體，正常情況下，這些受體被咽部纖維連接蛋白(Fibronectin)所覆蓋，但病理情況下(酗酒、營(yíng)養(yǎng)失衡、吸煙、應(yīng)用廣譜抗生素及氣管插管等)，各種非特異性蛋白酶釋入口腔中，它們可以消化上皮細(xì)胞表面的纖維介素，此刻受體顯露出來(lái)，細(xì)菌就會(huì)與之發(fā)生“連鎖樣”的吸附。
肺炎克雷白桿菌與咽部上皮細(xì)胞的親和力極高。但奇怪的是，其并無(wú)吸附用途的刷狀緣，因此其吸附原理尚不明了。肺炎克雷白桿菌的口咽部生存期可常達(dá)數(shù)月之久，這在慢性酒精中毒病人中尤為明顯，據(jù)統(tǒng)計(jì)約29%的慢性酒精中毒者為咽部肺炎克雷白桿菌帶菌者。另?yè)?jù)一項(xiàng)對(duì)肺炎痊愈后出院病人咽部細(xì)菌的追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)：75%以上病人出院4周后咽部菌落消失(包括銅綠假單胞菌，金黃色葡萄球菌等)，但肺炎克雷白桿菌大多持續(xù)存在，至調(diào)查結(jié)束，仍有43%肺炎克雷白桿菌菌落尚未消失。
影響咽部肺炎克雷白桿菌菌落寄殖的因素有：①宿主細(xì)胞的變化：宿主上皮細(xì)胞上各種受體各自接受相應(yīng)的細(xì)菌，應(yīng)用環(huán)孢素A可抑制受體對(duì)肺炎克雷白桿菌的吸附能力。②細(xì)菌的變化：這包括細(xì)菌本身是否具有莢膜，表面吸附物的類(lèi)型及對(duì)外接觸釋放的特性等，肺炎克雷白桿菌的表面吸附物尚不明了。③局部微環(huán)境的變化：以環(huán)境中pH值影響最大，當(dāng)pH6.5～7.2時(shí)，細(xì)菌的吸附能力可戲劇性的增至最高水平，此外，痰和口咽部分泌物中粘蛋白與蛋白酶濃度升高，IgA水平降低，均能使吸附能力增強(qiáng)。不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用抗生素，消除了咽部革蘭陰性桿菌的抑制菌群(如鏈球菌屬)，亦可使其寄殖及生長(zhǎng)增加。
(4)胃部菌落寄殖：正常人胃部由于酸性屏障等作用而保持無(wú)菌狀態(tài)。近十年來(lái)的研究表明，胃內(nèi)環(huán)境變化亦可使菌落寄殖，而成為肺炎克雷白桿菌等腸道常駐菌咽部移植的一個(gè)重要菌源。造成胃部菌落增加的病理情況有：①年齡偏大，胃自身各種功能減退。②胃酸缺乏，酸性屏障消失。③各種急、慢性胃腸疾病。④營(yíng)養(yǎng)失衡。⑤應(yīng)用抗酸藥和(或)H2受體拮抗藥。當(dāng)胃酸缺乏或pH值升高時(shí)，胃液細(xì)菌數(shù)量可高達(dá)每毫升100萬(wàn)～10000萬(wàn)個(gè)，加之反射異常，就會(huì)使胃部菌落向咽部反流，形成肺炎和支氣管炎的病原菌。研究表明：當(dāng)胃液pH<3時(shí)，肺炎克雷白桿菌極少存在。據(jù)de Frock等證實(shí)，病理情況下，咽部新出現(xiàn)的革蘭陰性桿菌菌落與事先在糞便中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌有關(guān)，而且，隨著住院期間糞便中菌落的變化，咽部菌落也會(huì)相應(yīng)變化。McAedingham對(duì)消化道進(jìn)行選擇性去污后發(fā)現(xiàn)，消毒組呼吸道感染率比對(duì)照組低6倍，咽部及直腸菌落也明顯減少。為防止重癥病人應(yīng)激性潰瘍應(yīng)用抗酸藥和(或)H2受體拮抗藥后，繼發(fā)咽部菌落寄殖增加，使呼吸道感染增多，已被眾多臨床研究所證實(shí)。
3.肺部自身防御機(jī)制 當(dāng)肺炎克雷白桿菌進(jìn)入肺泡后，肺部自身的防御吞噬系統(tǒng)首先進(jìn)行自我防御，以阻止感染。肺泡中對(duì)抗肺炎克雷白桿菌的主要是多形核粒細(xì)胞(PMN)。Rehm等研究表明：中性粒細(xì)胞缺乏的小鼠能很快清除肺泡內(nèi)的金黃色葡萄球菌，但不能清除肺炎克雷白桿菌。研究表明：肺炎克雷白桿菌的微小莢膜可阻止吞噬細(xì)胞進(jìn)入感染的中心區(qū)域內(nèi)。從肺炎克雷白桿菌肺炎的動(dòng)物模型中可發(fā)現(xiàn)：厚莢膜菌株致病力強(qiáng)的主要原因在于它對(duì)動(dòng)物體內(nèi)的吞噬作用有抵抗力。當(dāng)細(xì)菌侵犯肺泡后，肺泡腔內(nèi)充斥有大量中性粒細(xì)胞，通過(guò)顯微鏡可觀察到PMN在肺泡腔內(nèi)吞噬肺炎克雷白桿菌的過(guò)程，由于細(xì)菌對(duì)肺內(nèi)多種淋巴趨化因子的刺激，趨化因子釋放入肺泡內(nèi)，誘發(fā)PMN不斷從循環(huán)中向肺泡腔補(bǔ)充，反應(yīng)開(kāi)始的4～6h內(nèi)趨化成分主要是補(bǔ)體，之后12～24h是非補(bǔ)體趨化因子的作用。
4.發(fā)病過(guò)程 氣管內(nèi)吸入(誤吸)是肺炎發(fā)病的關(guān)鍵。70%正常人睡眠時(shí)可發(fā)生誤吸，但誤吸后是否致病，關(guān)鍵在于咽部細(xì)菌吸入量要達(dá)到一定的濃度，近期的研究表明，咽部革蘭陰性桿菌集落是重癥病人呼吸道自主防御功能缺陷的一個(gè)標(biāo)志，一旦細(xì)菌吸入下呼吸道，即可發(fā)展為肺炎。此外，除咽部菌落密集外，下列因素也可使氣道吸入情況增加：①意識(shí)模糊或昏迷。②括約肌功能反射異常。③胃排空延遲及活動(dòng)減弱。④吞咽功能失常。⑤氣管插管套囊周?chē)?xì)菌的泄漏等。
5.病理改變 原發(fā)性肺炎克雷白桿菌肺炎多以大葉分布，常見(jiàn)于肺上葉，尤其是右上葉;繼發(fā)性肺炎多以小葉分布，為雙肺斑片樣支氣管肺炎樣表現(xiàn)，多肺葉、雙側(cè)性及小葉分布者少見(jiàn)，總體病理與肺炎球菌肺炎相似，但發(fā)展較快，無(wú)明顯肺炎的階段性變化，但有其自身特點(diǎn)：①尸檢病變肺葉，其切面可見(jiàn)到黏液樣滲出物流出，或可以挑起黏稠的絲狀滲出物，這是其病理的特征性改變。②肺組織破壞迅速，4天之內(nèi)可形成多發(fā)性膿腫或單一大膿腫，肺泡壁破壞，致肺泡萎縮，肺容積減小，主要肺血管可發(fā)生栓塞，引起繼發(fā)性肺壞疽、壞死。③常合并胸膜侵犯，發(fā)生胸膜纖維素性滲出，粘連，其發(fā)生率約為25%，甚至合并心包積液。④早期組織學(xué)檢查中，可見(jiàn)到水腫液、單核細(xì)胞及細(xì)菌，后期可見(jiàn)肺泡壁破壞，有大量多形核中性粒細(xì)胞，纖維組織增生活躍，易發(fā)生機(jī)化改變。⑤可致肺內(nèi)出血、膿氣胸、心包炎、支氣管擴(kuò)張等改變，部分可成為慢性克雷白桿菌肺炎變化。
