(一)發(fā)病原因
肺炎桿菌為革蘭染色陰性，不活動，有莢膜，成對或呈短鏈，在普通培養(yǎng)基上易生長。在固體培養(yǎng)基上菌落高出表面，光滑而黏濕是其特點。根據(jù)莢膜抗原成分不同，肺炎桿菌可分75亞型，引起肺炎者以1～6型為主，能很快適應(yīng)宿主環(huán)境而長期生存，對各種抗生素易產(chǎn)生耐藥性。肺炎桿菌肺炎多見于中老年，凡導(dǎo)致機體免疫功能受損的情況都可成為引起感染的誘因。如激素和免疫抑制藥，以及抗代謝藥物的使用造成全身免疫功能紊亂及各種嚴(yán)重疾病(如腫瘤、糖尿病、慢性肝病、白細(xì)胞減少、白血病等);某些侵入性檢查、創(chuàng)傷性治療和手術(shù)、使用污染的呼吸器、霧化器等都有導(dǎo)致感染發(fā)病的可能。院內(nèi)工作人員的手部傳播、病人及慢性病菌攜帶者均是病菌的來源。
(二)發(fā)病機制
1.易感人群 肺炎克雷白桿菌肺炎屬于機會感染性疾病，其發(fā)生和發(fā)展都依賴于一定的病理基礎(chǔ)，常見的易感因素包括：
(1)患有慢性疾病的病人：常見的有長期酒精中毒者，糖尿病，慢性心、肺疾病，癌癥及白細(xì)胞減少癥病人等。
(2)應(yīng)用多種抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥及細(xì)胞毒性藥物長期治療者。
(3)長期在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)治療的病人，包括外科術(shù)后監(jiān)護(hù)病人及晚期神經(jīng)肌肉疾病等人。
(4)應(yīng)用呼吸治療裝置的病人。如應(yīng)用機械通氣、霧化治療等。這類病人的NP是近年來各方面注視的焦點，其發(fā)病率和病死率遠(yuǎn)高于肺炎克雷白桿菌肺炎的平均水平。
2.病菌的來源 病菌的主要來源是病人及慢性病菌攜帶者(如慢性酒精中毒者)，細(xì)菌的傳播主要有以下幾種途徑：
(1)院內(nèi)工作人員、家庭護(hù)理人員及其他相關(guān)人員的手部傳播：主要原因是未嚴(yán)格執(zhí)行消毒及交叉感染的預(yù)防措施。
(2)器械傳播：常見的包括霧化器、呼吸機及其管路、氣管插管、鼻飼管等。①霧化器：是常見的感染源，除引起交叉感染外，尚可導(dǎo)致環(huán)境污染。據(jù)Merlz報告，發(fā)生于Bilevui醫(yī)院的暴發(fā)性肺炎克雷白桿菌肺炎就是由霧化器污染引起的。②呼吸機：機械通氣過程中，由于管路與病人呼吸道相連形成閉式循環(huán)，加之環(huán)境污染、消毒不嚴(yán)、換管不及時等因素，使管路內(nèi)菌落寄殖率很高，同時由于氣體壓縮及管路與周圍環(huán)境的溫差，造成管路中水氣凝集(尤其是接氣管插管處)。據(jù)報告，普通無加熱管路每小時水氣凝結(jié)量達(dá)20～40ml，是細(xì)菌生存的主要場所。據(jù)介紹在接近插管處的管路水中，每毫升含菌量超過20萬個，轉(zhuǎn)動病人體位等就會使含菌水直接流入下呼吸道內(nèi)。目前，自主加熱管路很少，且費用昂貴，維護(hù)繁瑣，立即解決很困難。按照美國疾病控制中心(CDC)的要求，管路應(yīng)每24h更換1次，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，與48h更換管路比較，二者的細(xì)菌數(shù)量并無差異，甚至部分文獻(xiàn)指出，每24h更換管路肺炎的發(fā)生率更高。具體需臨床視監(jiān)測結(jié)果及實際條件而定。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報告，接受機械通氣病人肺炎的發(fā)病率是未接受人的7～21倍，其中肺炎克雷白桿菌是最常見的病原菌之一。③氣管插管：氣管插管是菌落密集的器械，據(jù)一項電鏡檢查表明，插管95%區(qū)域可見到菌落，其中86%完全為菌落覆蓋，其原因在于：A.插管損傷咽部，破壞了宿主的自然防御機制。B.破壞了氣道纖毛的清潔作用。C.破壞了吞咽反射及活動。D.插管無法頻繁的更換，吸痰時內(nèi)外混合感染。鑒于上述原因，氣管插管又直接跨越咽部屏障，加之套囊周圍分泌液泄漏，使細(xì)菌可直接進(jìn)入下呼吸道。
(3)咽部菌落寄殖：咽部是肺炎克雷白桿菌最常見的寄殖部位，也是肺炎直接的病菌來源。正常人咽部肺炎克雷白桿菌的檢出率小于1%，而重癥病人經(jīng)反復(fù)咽部分泌物培養(yǎng)，革蘭陰性桿菌檢出率高達(dá)70%。據(jù)一項研究報告，在一個ICU的26例院內(nèi)獲得性肺炎克雷白桿菌肺炎病人中，有22例(84%)事前咽部檢測到了肺炎克雷白桿菌。咽部的菌落寄殖是與咽部上皮細(xì)胞的吸附能力密切相關(guān)的。在咽部上皮細(xì)胞表面，存在有相應(yīng)的細(xì)菌吸附受體，正常情況下，這些受體被咽部纖維連接蛋白(Fibronectin)所覆蓋，但病理情況下(酗酒、營養(yǎng)失衡、吸煙、應(yīng)用廣譜抗生素及氣管插管等)，各種非特異性蛋白酶釋入口腔中，它們可以消化上皮細(xì)胞表面的纖維介素，此刻受體顯露出來，細(xì)菌就會與之發(fā)生“連鎖樣”的吸附。
肺炎克雷白桿菌與咽部上皮細(xì)胞的親和力極高。但奇怪的是，其并無吸附用途的刷狀緣，因此其吸附原理尚不明了。肺炎克雷白桿菌的口咽部生存期可常達(dá)數(shù)月之久，這在慢性酒精中毒病人中尤為明顯，據(jù)統(tǒng)計約29%的慢性酒精中毒者為咽部肺炎克雷白桿菌帶菌者。另據(jù)一項對肺炎痊愈后出院病人咽部細(xì)菌的追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)：75%以上病人出院4周后咽部菌落消失(包括銅綠假單胞菌，金黃色葡萄球菌等)，但肺炎克雷白桿菌大多持續(xù)存在，至調(diào)查結(jié)束，仍有43%肺炎克雷白桿菌菌落尚未消失。
影響咽部肺炎克雷白桿菌菌落寄殖的因素有：①宿主細(xì)胞的變化：宿主上皮細(xì)胞上各種受體各自接受相應(yīng)的細(xì)菌，應(yīng)用環(huán)孢素A可抑制受體對肺炎克雷白桿菌的吸附能力。②細(xì)菌的變化：這包括細(xì)菌本身是否具有莢膜，表面吸附物的類型及對外接觸釋放的特性等，肺炎克雷白桿菌的表面吸附物尚不明了。③局部微環(huán)境的變化：以環(huán)境中pH值影響最大，當(dāng)pH6.5～7.2時，細(xì)菌的吸附能力可戲劇性的增至最高水平，此外，痰和口咽部分泌物中粘蛋白與蛋白酶濃度升高，IgA水平降低，均能使吸附能力增強。不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用抗生素，消除了咽部革蘭陰性桿菌的抑制菌群(如鏈球菌屬)，亦可使其寄殖及生長增加。
(4)胃部菌落寄殖：正常人胃部由于酸性屏障等作用而保持無菌狀態(tài)。近十年來的研究表明，胃內(nèi)環(huán)境變化亦可使菌落寄殖，而成為肺炎克雷白桿菌等腸道常駐菌咽部移植的一個重要菌源。造成胃部菌落增加的病理情況有：①年齡偏大，胃自身各種功能減退。②胃酸缺乏，酸性屏障消失。③各種急、慢性胃腸疾病。④營養(yǎng)失衡。⑤應(yīng)用抗酸藥和(或)H2受體拮抗藥。當(dāng)胃酸缺乏或pH值升高時，胃液細(xì)菌數(shù)量可高達(dá)每毫升100萬～10000萬個，加之反射異常，就會使胃部菌落向咽部反流，形成肺炎和支氣管炎的病原菌。研究表明：當(dāng)胃液pH<3時，肺炎克雷白桿菌極少存在。據(jù)de Frock等證實，病理情況下，咽部新出現(xiàn)的革蘭陰性桿菌菌落與事先在糞便中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌有關(guān)，而且，隨著住院期間糞便中菌落的變化，咽部菌落也會相應(yīng)變化。McAedingham對消化道進(jìn)行選擇性去污后發(fā)現(xiàn)，消毒組呼吸道感染率比對照組低6倍，咽部及直腸菌落也明顯減少。為防止重癥病人應(yīng)激性潰瘍應(yīng)用抗酸藥和(或)H2受體拮抗藥后，繼發(fā)咽部菌落寄殖增加，使呼吸道感染增多，已被眾多臨床研究所證實。
3.肺部自身防御機制 當(dāng)肺炎克雷白桿菌進(jìn)入肺泡后，肺部自身的防御吞噬系統(tǒng)首先進(jìn)行自我防御，以阻止感染。肺泡中對抗肺炎克雷白桿菌的主要是多形核粒細(xì)胞(PMN)。Rehm等研究表明：中性粒細(xì)胞缺乏的小鼠能很快清除肺泡內(nèi)的金黃色葡萄球菌，但不能清除肺炎克雷白桿菌。研究表明：肺炎克雷白桿菌的微小莢膜可阻止吞噬細(xì)胞進(jìn)入感染的中心區(qū)域內(nèi)。從肺炎克雷白桿菌肺炎的動物模型中可發(fā)現(xiàn)：厚莢膜菌株致病力強的主要原因在于它對動物體內(nèi)的吞噬作用有抵抗力。當(dāng)細(xì)菌侵犯肺泡后，肺泡腔內(nèi)充斥有大量中性粒細(xì)胞，通過顯微鏡可觀察到PMN在肺泡腔內(nèi)吞噬肺炎克雷白桿菌的過程，由于細(xì)菌對肺內(nèi)多種淋巴趨化因子的刺激，趨化因子釋放入肺泡內(nèi)，誘發(fā)PMN不斷從循環(huán)中向肺泡腔補充，反應(yīng)開始的4～6h內(nèi)趨化成分主要是補體，之后12～24h是非補體趨化因子的作用。
4.發(fā)病過程 氣管內(nèi)吸入(誤吸)是肺炎發(fā)病的關(guān)鍵。70%正常人睡眠時可發(fā)生誤吸，但誤吸后是否致病，關(guān)鍵在于咽部細(xì)菌吸入量要達(dá)到一定的濃度，近期的研究表明，咽部革蘭陰性桿菌集落是重癥病人呼吸道自主防御功能缺陷的一個標(biāo)志，一旦細(xì)菌吸入下呼吸道，即可發(fā)展為肺炎。此外，除咽部菌落密集外，下列因素也可使氣道吸入情況增加：①意識模糊或昏迷。②括約肌功能反射異常。③胃排空延遲及活動減弱。④吞咽功能失常。⑤氣管插管套囊周圍細(xì)菌的泄漏等。
5.病理改變 原發(fā)性肺炎克雷白桿菌肺炎多以大葉分布，常見于肺上葉，尤其是右上葉;繼發(fā)性肺炎多以小葉分布，為雙肺斑片樣支氣管肺炎樣表現(xiàn)，多肺葉、雙側(cè)性及小葉分布者少見，總體病理與肺炎球菌肺炎相似，但發(fā)展較快，無明顯肺炎的階段性變化，但有其自身特點：①尸檢病變肺葉，其切面可見到黏液樣滲出物流出，或可以挑起黏稠的絲狀滲出物，這是其病理的特征性改變。②肺組織破壞迅速，4天之內(nèi)可形成多發(fā)性膿腫或單一大膿腫，肺泡壁破壞，致肺泡萎縮，肺容積減小，主要肺血管可發(fā)生栓塞，引起繼發(fā)性肺壞疽、壞死。③常合并胸膜侵犯，發(fā)生胸膜纖維素性滲出，粘連，其發(fā)生率約為25%，甚至合并心包積液。④早期組織學(xué)檢查中，可見到水腫液、單核細(xì)胞及細(xì)菌，后期可見肺泡壁破壞，有大量多形核中性粒細(xì)胞，纖維組織增生活躍，易發(fā)生機化改變。⑤可致肺內(nèi)出血、膿氣胸、心包炎、支氣管擴張等改變，部分可成為慢性克雷白桿菌肺炎變化。
