一、發(fā)病原因
誘發(fā)糖尿病性乳酸性酸中毒的常見原因如下：
1.糖尿病控制不佳
由于飲食治療、運動治療及藥物治療不得當，糖尿病控制不佳，患者可有血糖升高、脫水及丙酮酸氧化障礙及乳酸代謝缺陷，導致血乳酸升高。
2.其他糖尿病性急性并發(fā)癥
如感染、酮癥酸中毒和高滲性非酮癥糖尿病昏迷等急性病發(fā)癥，也可稱為糖尿病性乳酸性酸中毒的誘因。
3.其他重要臟器的疾病
如腦血管意外、心肌梗死、呼吸道疾病等可造成或加重組織器官血液灌注不良，導致低氧血癥和乳酸性酸中毒。
4.大量服用苯乙雙胍
雙胍類藥物，尤其是苯乙雙胍(降糖靈)能增加無氧酵解，抑制肝臟及肌肉對乳酸的攝取，抑制糖異生作用，故有致乳酸性酸中毒的作用。在病例選擇不當，如高齡、合并心肺肝腎疾病的糖尿病患者大劑量使用苯乙雙胍(降糖靈)時，有誘發(fā)乳酸性酸中毒的可能。
5.其他
如酗酒，一氧化碳中毒，水楊酸、兒茶酚胺、乳糖過量時偶亦可誘發(fā)乳酸性酸中毒。
二、發(fā)病機制
乳酸是葡萄糖無氧酵解的終產(chǎn)物，由丙酮酸還原而成，分子量90。機體內(nèi)乳酸產(chǎn)生部位主要為骨骼肌、腦、紅細胞和皮膚;乳酸的代謝清除的主要部位則為肝臟和腎臟，特殊情況下肌肉也可成為乳酸代謝的場所。
正常情況下，機體代謝過程中產(chǎn)生的乳酸主要在肝臟中氧化利用，或被轉為糖原加以儲存，少量乳酸經(jīng)腎自尿液排出。正常乳酸血濃度為0.5～1.6mmol/L(5～15mg/dl)，不超過1.8mmol/L。正常腎乳酸閾值為7.7mmol/L。
糖的無氧酵解是生物在長期進化過程中保留下來的最古老的糖代謝方式，即使在高度進化的人類仍是重要的代謝途徑之一。1mol葡萄糖經(jīng)酵解可產(chǎn)生2mol乳酸和2mol ATP。其主要生理意義是保證機體在無氧或缺氧狀態(tài)下能有效地獲得能量，也是機體在應激狀態(tài)時產(chǎn)生能量以滿足生理需要的重要途徑。有些組織細胞如紅細胞、角膜、晶體、視網(wǎng)膜、睪丸、腎髓質(zhì)等，即使在有氧時仍依賴于糖酵解獲取能量。然而當氧的供應不能充分滿足代謝需求時，機體任何組織都能產(chǎn)生乳酸。
首先在細胞質(zhì)中1mol葡萄糖經(jīng)糖酵解和有氧氧化的共同途徑生成2mol丙酮酸和2mol ATP。在氧供應充足時，丙酮酸的主要去路是由線粒體內(nèi)膜上的特異丙酮酸運載體轉運進入線粒體，并在線粒體膜上經(jīng)丙酮酸脫氫酶復合體催化，進一步氧化生成乙酰輔酶，后者經(jīng)三酸循環(huán)途徑徹底氧化為CO2，并產(chǎn)生36mol ATP。在丙酮酸進入線粒體前，可分流轉變?yōu)槿樗?。而乳酸是糖酵解代謝途徑的終產(chǎn)物，它只有沿逆反應轉變成丙酮酸后才能被進一步代謝。在生理情況下，丙酮酸和乳酸處于動態(tài)自由平衡狀態(tài)中，因而由NAD/NADH比例決定，在組織缺O(jiān)2時，NADH相對性增加，有利于乳酸形成。丙酮酸分流為乳酸，阻止了其在線粒體中的氧化代謝，從而使1mol葡萄糖僅能產(chǎn)生2mol ATP，而不是有氧代謝中的36mol ATP。在酵解過程中還產(chǎn)生2mol質(zhì)子。
乳酸產(chǎn)生增加不僅限于病理狀態(tài)。運動可使肌肉乳酸形成增加，這正是運動過度導致肌肉酸痛的原因。當運動結束后，額外的乳酸經(jīng)轉變成丙酮酸而被代謝，在此過程中消耗掉額外的質(zhì)子并產(chǎn)生重碳酸鹽，從而使可能出現(xiàn)的酸中毒自發(fā)地得以糾正。酗酒可能增加乳酸的生成，但酗酒本身尚不足以導致嚴重的乳酸酸中毒，除非伴有控制不良的糖尿病，顯著的血容量不足或晚期肝病等癥時，乳酸酸中毒才可能達相當嚴重程度。
健康成人基礎狀態(tài)下，乳酸產(chǎn)生速率平均為0.8mmol(kg)，或在60kg正常人為1150mmol/d。機體產(chǎn)生的乳酸必須以相同的速率代謝分解，才不致在體內(nèi)積聚。許多組織能參與乳酸代謝，其中肝腎代謝能力最強。肝腎功能不全時乳酸代謝能力下降，可引起乳酸在體內(nèi)積聚，導致乳酸中毒。許多引起乳酸生成過多的因素在肝腎功能正常時，不足以形成乳酸酸中毒，而在肝腎功能不全時，乳酸酸中毒則很易發(fā)生。因而糖尿病患者即使有輕度肝腎功能不全，雙胍類藥物亦屬禁忌。
在嚴重的乳酸酸中毒，心肌收縮力和小動脈張力減弱，常伴低血壓甚至休克。后者又進一步引起組織灌注不足，加重乳酸酸中毒，形成惡性循環(huán)。一項多中心臨床研究(共255例)表明，乳酸酸中毒存活率不僅與血乳酸濃度，pH值密切相關，還與動脈收縮壓顯著相關。治療前收縮壓<12.0kPa(90mmHg)者，72h存活率僅為12.5%;而收縮壓>12.0kPa(90mmHg)者，72h存活率為55%。多器官功能衰竭是乳酸酸中毒的另一嚴重后果和死因。在該組病例中入院初即有約半數(shù)患者發(fā)生(或4個以上)系統(tǒng)的多器官功能衰竭。死亡病例臨終前多器官功能衰竭幾乎是必然結局。
不同病因所致乳酸酸中毒死亡率也不相同。休克所致者預后最差，而雙胍類藥物所致者相對較好。二甲雙胍所致乳酸酸中毒病死率為50%。
