一、發(fā)病原因
誘發(fā)糖尿病性乳酸性酸中毒的常見(jiàn)原因如下：
1.糖尿病控制不佳
由于飲食治療、運(yùn)動(dòng)治療及藥物治療不得當(dāng)，糖尿病控制不佳，患者可有血糖升高、脫水及丙酮酸氧化障礙及乳酸代謝缺陷，導(dǎo)致血乳酸升高。
2.其他糖尿病性急性并發(fā)癥
如感染、酮癥酸中毒和高滲性非酮癥糖尿病昏迷等急性病發(fā)癥，也可稱為糖尿病性乳酸性酸中毒的誘因。
3.其他重要臟器的疾病
如腦血管意外、心肌梗死、呼吸道疾病等可造成或加重組織器官血液灌注不良，導(dǎo)致低氧血癥和乳酸性酸中毒。
4.大量服用苯乙雙胍
雙胍類藥物，尤其是苯乙雙胍(降糖靈)能增加無(wú)氧酵解，抑制肝臟及肌肉對(duì)乳酸的攝取，抑制糖異生作用，故有致乳酸性酸中毒的作用。在病例選擇不當(dāng)，如高齡、合并心肺肝腎疾病的糖尿病患者大劑量使用苯乙雙胍(降糖靈)時(shí)，有誘發(fā)乳酸性酸中毒的可能。
5.其他
如酗酒，一氧化碳中毒，水楊酸、兒茶酚胺、乳糖過(guò)量時(shí)偶亦可誘發(fā)乳酸性酸中毒。
二、發(fā)病機(jī)制
乳酸是葡萄糖無(wú)氧酵解的終產(chǎn)物，由丙酮酸還原而成，分子量90。機(jī)體內(nèi)乳酸產(chǎn)生部位主要為骨骼肌、腦、紅細(xì)胞和皮膚;乳酸的代謝清除的主要部位則為肝臟和腎臟，特殊情況下肌肉也可成為乳酸代謝的場(chǎng)所。
正常情況下，機(jī)體代謝過(guò)程中產(chǎn)生的乳酸主要在肝臟中氧化利用，或被轉(zhuǎn)為糖原加以儲(chǔ)存，少量乳酸經(jīng)腎自尿液排出。正常乳酸血濃度為0.5～1.6mmol/L(5～15mg/dl)，不超過(guò)1.8mmol/L。正常腎乳酸閾值為7.7mmol/L。
糖的無(wú)氧酵解是生物在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中保留下來(lái)的最古老的糖代謝方式，即使在高度進(jìn)化的人類仍是重要的代謝途徑之一。1mol葡萄糖經(jīng)酵解可產(chǎn)生2mol乳酸和2mol ATP。其主要生理意義是保證機(jī)體在無(wú)氧或缺氧狀態(tài)下能有效地獲得能量，也是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)產(chǎn)生能量以滿足生理需要的重要途徑。有些組織細(xì)胞如紅細(xì)胞、角膜、晶體、視網(wǎng)膜、睪丸、腎髓質(zhì)等，即使在有氧時(shí)仍依賴于糖酵解獲取能量。然而當(dāng)氧的供應(yīng)不能充分滿足代謝需求時(shí)，機(jī)體任何組織都能產(chǎn)生乳酸。
首先在細(xì)胞質(zhì)中1mol葡萄糖經(jīng)糖酵解和有氧氧化的共同途徑生成2mol丙酮酸和2mol ATP。在氧供應(yīng)充足時(shí)，丙酮酸的主要去路是由線粒體內(nèi)膜上的特異丙酮酸運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體，并在線粒體膜上經(jīng)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體催化，進(jìn)一步氧化生成乙酰輔酶，后者經(jīng)三酸循環(huán)途徑徹底氧化為CO2，并產(chǎn)生36mol ATP。在丙酮酸進(jìn)入線粒體前，可分流轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗?。而乳酸是糖酵解代謝途徑的終產(chǎn)物，它只有沿逆反應(yīng)轉(zhuǎn)變成丙酮酸后才能被進(jìn)一步代謝。在生理情況下，丙酮酸和乳酸處于動(dòng)態(tài)自由平衡狀態(tài)中，因而由NAD/NADH比例決定，在組織缺O(jiān)2時(shí)，NADH相對(duì)性增加，有利于乳酸形成。丙酮酸分流為乳酸，阻止了其在線粒體中的氧化代謝，從而使1mol葡萄糖僅能產(chǎn)生2mol ATP，而不是有氧代謝中的36mol ATP。在酵解過(guò)程中還產(chǎn)生2mol質(zhì)子。
乳酸產(chǎn)生增加不僅限于病理狀態(tài)。運(yùn)動(dòng)可使肌肉乳酸形成增加，這正是運(yùn)動(dòng)過(guò)度導(dǎo)致肌肉酸痛的原因。當(dāng)運(yùn)動(dòng)結(jié)束后，額外的乳酸經(jīng)轉(zhuǎn)變成丙酮酸而被代謝，在此過(guò)程中消耗掉額外的質(zhì)子并產(chǎn)生重碳酸鹽，從而使可能出現(xiàn)的酸中毒自發(fā)地得以糾正。酗酒可能增加乳酸的生成，但酗酒本身尚不足以導(dǎo)致嚴(yán)重的乳酸酸中毒，除非伴有控制不良的糖尿病，顯著的血容量不足或晚期肝病等癥時(shí)，乳酸酸中毒才可能達(dá)相當(dāng)嚴(yán)重程度。
健康成人基礎(chǔ)狀態(tài)下，乳酸產(chǎn)生速率平均為0.8mmol(kg)，或在60kg正常人為1150mmol/d。機(jī)體產(chǎn)生的乳酸必須以相同的速率代謝分解，才不致在體內(nèi)積聚。許多組織能參與乳酸代謝，其中肝腎代謝能力最強(qiáng)。肝腎功能不全時(shí)乳酸代謝能力下降，可引起乳酸在體內(nèi)積聚，導(dǎo)致乳酸中毒。許多引起乳酸生成過(guò)多的因素在肝腎功能正常時(shí)，不足以形成乳酸酸中毒，而在肝腎功能不全時(shí)，乳酸酸中毒則很易發(fā)生。因而糖尿病患者即使有輕度肝腎功能不全，雙胍類藥物亦屬禁忌。
在嚴(yán)重的乳酸酸中毒，心肌收縮力和小動(dòng)脈張力減弱，常伴低血壓甚至休克。后者又進(jìn)一步引起組織灌注不足，加重乳酸酸中毒，形成惡性循環(huán)。一項(xiàng)多中心臨床研究(共255例)表明，乳酸酸中毒存活率不僅與血乳酸濃度，pH值密切相關(guān)，還與動(dòng)脈收縮壓顯著相關(guān)。治療前收縮壓<12.0kPa(90mmHg)者，72h存活率僅為12.5%;而收縮壓>12.0kPa(90mmHg)者，72h存活率為55%。多器官功能衰竭是乳酸酸中毒的另一嚴(yán)重后果和死因。在該組病例中入院初即有約半數(shù)患者發(fā)生(或4個(gè)以上)系統(tǒng)的多器官功能衰竭。死亡病例臨終前多器官功能衰竭幾乎是必然結(jié)局。
不同病因所致乳酸酸中毒死亡率也不相同。休克所致者預(yù)后最差，而雙胍類藥物所致者相對(duì)較好。二甲雙胍所致乳酸酸中毒病死率為50%。
