一、發(fā)病原因
利德?tīng)柧C合征的基本病變?yōu)槟I小管上皮細(xì)胞阿米洛利敏感性鈉通道(ENaC)的β、γ亞單位基因突變，阻止了調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合到β、γ亞單位羧基端的富含脯氨酸的區(qū)域，使大量活性ENaC翻轉(zhuǎn)暴露到管腔膜頂端，導(dǎo)致腔膜上該通道的數(shù)量增多，活性增加，鈉重吸收增多，鉀排泌增加。
二、發(fā)病機(jī)制
ENaC位于腎遠(yuǎn)曲小管、集合小管、皮質(zhì)和髓質(zhì)集合管腔膜頂側(cè)緊密連接的上皮細(xì)胞膜，可將管腔液中的鈉離子(Na+)順電化學(xué)梯度吸收到上皮細(xì)胞中，再由基底側(cè)的Na+-K+-ATP酶泵到細(xì)胞間隙，重吸收入血中。ENaC是鈉重吸收的限速步驟，是維持細(xì)胞外液鈉穩(wěn)態(tài)和血壓穩(wěn)定的重要因素，該通道對(duì)鈉、鋰有特異性，可以被氨苯蝶啶或阿米洛利特異性阻斷。通過(guò)胞漿尾C-末端的泛素化和內(nèi)吞作用可調(diào)節(jié)ENaC的活性，醛固酮、血管加壓素、胰島素及包括細(xì)胞骨架和蛋白激酶A、C在內(nèi)的調(diào)節(jié)通路可調(diào)節(jié)其活性。
ENaC由α、β、γ三個(gè)亞單位組成，三者都有2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、1個(gè)大的細(xì)胞外環(huán)狀結(jié)構(gòu)域和2個(gè)短的胞漿尾。3個(gè)亞單位的確切作用尚未完全清楚，可能α亞單位為基本結(jié)構(gòu)單位，為通道發(fā)揮作用所不可缺少的;β、γ亞單位是活性調(diào)節(jié)單位。3個(gè)亞單位有35%的同源性，但它們的胞漿尾都有一個(gè)高度保守的富脯氨酸區(qū)(P2區(qū))，該區(qū)包含一個(gè)PPPxY(P代表脯氨酸，Y代表酪氨酸，X代表任何氨基酸)序列，稱為PY基序。分子伴侶蛋白YAP65和泛素蛋白連接酶神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)的進(jìn)行性下調(diào)基因4異構(gòu)體(Nedd4)的WW結(jié)構(gòu)域可與正常β、γ亞單位的PY基序上富含脯氨酸的P2區(qū)特異結(jié)合而使其磷酸化和(或)通過(guò)籠形蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用而抑制ENaC的活性。
到目前為止，共鑒定出利德?tīng)柧C合征的12種基因突變，都位于β、γ亞單位的胞漿尾，由于錯(cuò)義突變或移碼突變導(dǎo)致的翻譯過(guò)程提前終止的ENaC稱為L(zhǎng)iddle通道。這種通道較野生型的ENaC活性高，使YAP65蛋白和Nedd4蛋白的WW結(jié)構(gòu)域不能與β、γ亞單位上的PY基序結(jié)合，使ENaC向細(xì)胞內(nèi)的翻轉(zhuǎn)減少，大量活性ENaC暴露到腔膜頂端，導(dǎo)致細(xì)胞膜上該通道的數(shù)量增多，活性增加，鈉重吸收增加，血容量擴(kuò)張，血壓升高，醛固酮和腎素的分泌受抑，鉀重吸收減少，出現(xiàn)一系列的臨床癥狀。盡管細(xì)胞內(nèi)的鈉很高，ENaC活性仍不下調(diào)，Na+對(duì)ENaC的反饋調(diào)節(jié)受損。在攝入低鈉后，尿鈉的下降幅度也不及正常人。
利德?tīng)柧C合征盡管血漿醛固酮水平很低，腎臟仍潴鈉排鉀，抑制醛固酮的合成和抑制醛固酮的外周活性，對(duì)尿液電解質(zhì)無(wú)影響。對(duì)限鹽和服用保鉀利尿劑的反應(yīng)與鈉負(fù)荷容量擴(kuò)張型高血壓一致。氨苯蝶啶治療有效，但大多數(shù)患者單用氨苯蝶啶不能良好控制血壓，加上限鹽后療效較好，提示氨苯蝶啶作用部位近側(cè)的腎小管也存在Na+重吸收過(guò)多的現(xiàn)象。
利德?tīng)柧C合征患者腎功能衰竭后進(jìn)行了尸腎移植，結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)(包括血壓和血、尿電解質(zhì)情況)均轉(zhuǎn)為正常，證明病變?cè)谀I臟本身。靜脈腎盂造影大部分結(jié)果正常，腎活檢發(fā)現(xiàn)近曲小管腔膜有碎屑樣變;腎小球旁器萎縮，腎素顆粒很少，限鹽后血漿腎素和醛固酮的水平不增加也反映了腎小球旁器的萎縮;有的病例見(jiàn)腎小球細(xì)胞含量增多，偶見(jiàn)粘連。
