一、發(fā)病原因
引起甲亢的常見(jiàn)病因 除了彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves)外，能引起兒童甲狀腺功能亢進(jìn)的其他病因有慢性淋巴性甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎、甲狀腺腺瘤(thyroid-adenoma)、McCune Albright綜合征、甲狀腺癌、碘過(guò)多誘發(fā)甲亢、TSH分泌過(guò)多、垂體性腺瘤、下丘腦性甲亢、醫(yī)源性甲亢等。 甲抗與遺傳有密切關(guān)系，在甲亢病人中，約15%患者親屬中患有同樣疾病，近半數(shù)親屬中呈現(xiàn)抗甲狀腺抗體陽(yáng)性。精神刺激、情緒波動(dòng)、思想負(fù)擔(dān)過(guò)重等，以及青春發(fā)育和感染等等均與誘發(fā)本病有關(guān)。
1、甲狀腺性甲亢
彌漫性毒性甲狀腺腫 病因尚未完全闡明。近代研究證明本病是在遺傳基礎(chǔ)上，因感染、精神創(chuàng)傷等應(yīng)激因素而誘發(fā)，屬于抑制性T淋巴細(xì)胞(Ts細(xì)胞)功能缺陷所導(dǎo)致的一種器官特異性自身免疫病，與自身免疫性甲狀腺炎等同屬自身免疫性甲狀腺疾病。
結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫 又稱(chēng)Plummer病。其病因同Graves病。甲狀腺呈結(jié)節(jié)狀增生，某些可發(fā)展為腺瘤。有人認(rèn)為結(jié)節(jié)可有“自主”性功能亢進(jìn)所致。
碘甲亢 一般發(fā)生在預(yù)防碘缺乏而普遍增加碘攝入量或服用含碘藥物治療之后，在防治碘缺乏性疾病同時(shí)，增加甲亢的發(fā)病率。黎巴嫩報(bào)告自1995年全民統(tǒng)一碘化食鹽補(bǔ)碘后，甲亢病人增加2～6倍，年發(fā)病率由0.02%增加至0.07%。高碘直接導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞的損害，可誘導(dǎo)遺傳易感性個(gè)體發(fā)生甲亢。
2、垂體性甲亢
TSH增高型甲亢 又稱(chēng)TSH毒癥。血T3、T4及TSH均增高，垂體腫瘤，垂體前葉有缺陷，選擇性垂體無(wú)反應(yīng)是本病的病因。
.T3 T4毒癥甲亢 僅有血T3增高，而血T4正?；蚴莾H有血T4增高，而血T3正常。目前認(rèn)為T(mén)3毒癥、T4毒癥均不是獨(dú)立疾病，而是甲亢某些階段可表現(xiàn)單純血T3高或血T4高，或是治療后在恢復(fù)過(guò)程中出現(xiàn)上述結(jié)果。另外總T3或總T4高不一定是甲亢，應(yīng)查游離T3(FT3)及游離T4(FT4)，若有增高才能診斷甲亢。
3、伴腫瘤甲亢
甲狀腺腫瘤引致甲亢 腫瘤組織本身或其轉(zhuǎn)移灶均可有攝取碘及分泌甲狀腺激素的功能而引致甲亢。
4、暫時(shí)性甲亢
亞急性甲狀腺炎引致甲亢 由于甲狀腺組織被炎癥破壞，儲(chǔ)存在甲狀腺內(nèi)的甲狀腺激素被釋放至血中，出現(xiàn)暫時(shí)性甲亢。
慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(橋本病) 引致甲亢亦系甲狀腺自身免疫性疾病。當(dāng)甲狀腺組織受損，濾泡破裂而釋放出甲狀腺激素時(shí)，可出現(xiàn)甲亢癥狀，但是甲狀腺病理上有彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，腺上皮萎縮及纖維增生，最后出現(xiàn)甲狀腺功能低下(甲低)表現(xiàn)，所以這種甲亢也是暫時(shí)性的，或稱(chēng)假性甲亢。
醫(yī)源性甲亢 有些甲低患兒的家長(zhǎng)誤認(rèn)為多服藥可以加速病情好轉(zhuǎn)，因此服用過(guò)多甲狀腺片，以致使患兒出現(xiàn)消瘦、心悸、出汗等甲亢表現(xiàn)。服用碳酸鋰亦可引致甲亢，其機(jī)制與碘化物所致甲亢者相似：因甲狀腺內(nèi)碘庫(kù)擴(kuò)大后產(chǎn)生脫逸現(xiàn)象，結(jié)果引起甲亢。
5、甲亢合并他內(nèi)分泌疾病或自身免疫性疾病
如多內(nèi)分泌腺體自身免疫綜合征，可合并特發(fā)性艾迪生病、甲狀旁腺功能低下、糖尿病、惡性貧血、重癥肌無(wú)力、紅斑性狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。還可見(jiàn)于Down綜合征及多發(fā)性骨纖維性結(jié)構(gòu)發(fā)育不良。
二、發(fā)病機(jī)制
Graves病為一自身免疫性疾病。是兒童自身免疫性甲狀腺疾病中最常見(jiàn)的，大約占95%。雖然國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)Graves病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行大量研究，但至今尚未完闡明，促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)對(duì)Graves病發(fā)病起到重要作用。Graves病的甲亢和甲狀腺腫大是由于抗甲狀腺刺激性抗體作用于甲狀腺的結(jié)果。這種刺激性抗體有類(lèi)似的TSH的作用，是一種針對(duì)甲狀腺細(xì)胞TSH受體的抗體，并通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶機(jī)制起作用，誘發(fā)產(chǎn)生自身抗體，因此又稱(chēng)促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)，TRAb是一組多克隆抗體，分刺激型(TSAb)和阻斷型(TBII)。
兩種抗體，在Graves病主要以興奮型抗體占優(yōu)勢(shì)，與TSH受體結(jié)合后刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞增生并產(chǎn)生大量的甲狀腺激素，引起體內(nèi)分解代謝增強(qiáng)及交感神經(jīng)的興奮等表現(xiàn)。在細(xì)胞免疫方面表現(xiàn)為抑制性T細(xì)胞克隆的異常，其功能明顯降低引起免疫調(diào)節(jié)障礙，解除了對(duì)輔助性T細(xì)胞、致敏效應(yīng)細(xì)胞的抑制，以致后者襲擊甲狀腺組織細(xì)胞，輔助性T細(xì)胞協(xié)助B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量甲狀腺刺激性抗體而致病。成人未治療的Graves病TRAb可高達(dá)83%～100%，兒童為93%，隨著治療的好轉(zhuǎn)TRAb陽(yáng)性率逐漸降低。如果TRAb長(zhǎng)期保持陰性時(shí)，可減少甲亢的復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的病人TRAb再度升高。
病理改變
1、甲狀腺
腺體呈對(duì)稱(chēng)性腫大，濾泡細(xì)胞增多，由立方形變?yōu)橹鶢睿瑸V泡內(nèi)膠質(zhì)喪失或僅少量染色極淺的膠質(zhì)，在上皮及膠質(zhì)間有大量排列成行的空泡，血管明顯增多，淋巴組織也增多，有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。在電鏡下可見(jiàn)濾泡細(xì)胞內(nèi)高爾基體肥大，內(nèi)漿網(wǎng)和核蛋白體增多，微絨毛數(shù)量增多而且變長(zhǎng)，呈分泌活躍的表現(xiàn)。組織化學(xué)方面，濾泡細(xì)胞的過(guò)氧化酶活性增強(qiáng)，胞漿內(nèi)核糖核酸增多，間質(zhì)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞堿性磷酸酶活性增強(qiáng)，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)PAS染色陽(yáng)性的膠質(zhì)小滴。甲亢患者的甲狀腺功能狀態(tài)與甲狀腺自身抗體關(guān)系密切，可在體內(nèi)測(cè)到多種甲狀腺自身抗體。據(jù)報(bào)道80%～100%的患者可測(cè)到TSH受體抗體(TSHRAb)，此抗體為甲狀腺刺激免疫球蛋白，能產(chǎn)生刺激甲狀腺功能作用，使甲狀腺對(duì)碘的攝取增加，cAMP介導(dǎo)的甲狀腺激素合成和甲狀腺球蛋白合成增加，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成與細(xì)胞生長(zhǎng)。
2、眼
有突眼者，球后組織中常有脂肪浸潤(rùn)、眼肌水腫增大，纖維組織增多，粘多糖沉積與透明質(zhì)酸增多，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。眼球肌纖維增粗、紋理模糊、脂肪增多，肌纖維透明變性、斷裂及破壞，肌細(xì)胞內(nèi)也有粘多糖增多。Graves病浸潤(rùn)性突眼發(fā)生機(jī)制是抗甲狀腺抗體和抗眼眶肌肉抗體與眼外肌和眼眶內(nèi)成纖維細(xì)胞結(jié)合，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。亦有人認(rèn)為浸潤(rùn)性突眼是眼眶肌肉內(nèi)沉積甲狀腺球蛋白-抗甲狀腺球蛋白免疫復(fù)合物，引起免疫復(fù)合物的炎性反應(yīng)。
3、其他
骨骼肌、心肌有類(lèi)似上述眼肌的改變，但較輕。久病者肝內(nèi)可有脂肪浸潤(rùn)、灶狀或彌漫性壞死、萎縮，門(mén)脈周?chē)w維化，乃至肝硬化。少數(shù)病例可有骨質(zhì)疏松。頸部、支氣管及縱隔淋巴結(jié)增大較常見(jiàn)，還有脾臟增大等。 脛前粘液性水腫病變皮膚光鏡下可見(jiàn)粘蛋白樣透明質(zhì)酸沉積，伴多數(shù)帶有顆粒的肥大細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和含有增大的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的纖維母細(xì)胞浸潤(rùn);電鏡下見(jiàn)大量微纖維伴糖蛋白及酸性糖胺聚糖沉積。
