朊毒體病疾病病因
一、發(fā)病原因
非常規(guī)慢病毒致病因子被認為是一種淀粉樣蛋白原纖維(SAF)，構成此種原纖維特殊蛋白顆粒被稱為朊病毒(PrP27-30)。這種慢病毒致病因子的性質既有病毒性傳染發(fā)病特點，又有與常規(guī)病毒不同的理化特性和生物學特性。
理化特性表現為：
①具有高度抗各種消毒滅活能力;
②有抗高熱80～l00℃滅菌能力;
③具有抗紫外線和其他各種射線作用能力;
④常規(guī)電鏡看不到病毒，只有用特殊理化方法可發(fā)現原纖維和蛋白顆粒。
其生物學特性為：
①宿主間可傳遞的傳染性，潛伏期可長達數年或數十年;
②病理為變性改變，可見淀粉樣斑塊和膠質增生，但無炎性反應，亦無包涵體可見;
③無復發(fā)緩解病程，持續(xù)進展直至死亡;
④不產生干擾素，不受干擾素影響，孵育過程中不受任何免疫抑制或免疫增強的影響。
現在已知此慢病毒致病因子：
①在高熱132℃ 60min可滅活;
②亦可在10%次氯酸鈉溶液內浸泡1h以上或1N氫氧化鈉內浸泡30min，反復3次即可滅活。
二、發(fā)病機制
1982年Prusiner提出CJD系由一種特殊的，具有感染性質的蛋白質-朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，從而否定了多年前Gajdusek所倡導的非尋常慢病毒感染學說。
PrP系一種單基因編碼的糖蛋白，由253個氨基酸組成(鼠為254個氨基酸組成)。位于人的第20號染色體短臂上，可譯框架由一個外顯子組成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反復。正常中樞神經細胞表面也存在朊蛋白，稱此為PrPc。分子量為30～33KD，其空間構象主要為α-螺旋狀結構，蛋白酶K可以溶解。而異常PrP被稱作為PrPsc，PrPES或PrPCJD。與PrPc截然不同。分子量為27～30KD，其空間構象近40%為β層狀折疊。PrPSC數次的集結，則形成直徑為10～20nm，長度100～200nm的物質，這種物質可能就是早期發(fā)現的羊瘙癢病相關原纖維(scrapic-associated-fiber，SAF)和朊蛋白質粒(prion liposome)。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉積于腦內，能摧毀自身的中樞神經系統，造成大腦廣泛的神經細胞凋亡、脫失，形成海綿狀腦病。
PrPSC是怎樣進入中樞神經系統，又是怎樣從正常的PrPc轉變?yōu)楫惓５腜rPSC，其詳細途徑和機制仍在研究中。不過，不同類型的CJD，其發(fā)生機制也不盡相同;一般來說，醫(yī)源性CJD為傳遞感染，即將被PrPSC污染的組織或器械，通過腦深部電極檢查、顱腦手術、硬腦膜移植、以及反復接受從垂體提取的生長激素或性激素肌注等，經過長達數年至數十年的復制而發(fā)病。家族性CJD則為PrP基因突變，即自體PrPc自發(fā)的發(fā)生結構改變，從而產生大量PrPSC，導致中樞神經系統變性。而散發(fā)性CJD可能為體細胞突變的結果。
這種異常朊蛋白在體內沉積可受若干因素影響，而左右其發(fā)病及臨床表現。曾有人提出PrPSC是通過“內源性神經毒”的作用，才使神經細胞大量凋亡和脫失。所謂“內源性神經毒”，包括興奮性氨基酸、各種細胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神經膠質細胞分泌諸多的細胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反過來又可以破壞神經元的正常功能，而產生神經細胞凋亡。不過，在諸多的影響發(fā)病因素當中，起著主要、關鍵和直接作用的，莫過于基因的點突變和插入性突變。在散發(fā)性CJD中密碼子129(ATG-GTG)。180(GTC-ATC)，210(GAG-AAG)，208(CGC-CAC)位點突變時，直接影響CJD的臨床表現與經過。這些事實，可以通過PrP基因檢測得到證實。
免疫組織化學染色，應用于朊蛋白感染疾病的診斷，無疑是一很大的貢獻。以PrP抗血清為第一抗體，發(fā)現與證實PrP在中樞神經系統的存在與分布，并以此陽性結果區(qū)別于其他原因所引起的癡呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi對30例CJD，11例GSS及51例非朊蛋白感染疾病所致的癡呆的腦組織切片，進行了免疫組織化學染色，結果表明CJD僅59.0% ，GSS 100.0%為陽性。其余各類變性疾病，如Alzheimer病、進行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小腦性共濟失調、Pick病等均為陰性。但是原有的染色方法只能在病程長于13個月的CJD腦切片中獲得陽性結果，事實是病程長于13個月的CJD，僅為該病的11%～61%，而病程較短的CJD仍為陰性。針對這一不足，近來有人成功地改進了染色前的操作過程，名為水解高壓滅菌法(hydrolytic autoclaving)。這樣，即使病程短于13個月的CJD也能較好地呈現陽性結果。
