信達(dá)生物PD-1抑制劑遭美國(guó)監(jiān)管局拒絕 PD-1抑制劑用于治療哪類疾??？

近日，禮來/信達(dá)生物PD-1抑制劑Tyvy（咨詢委員會(huì)會(huì)議前，F(xiàn)DA內(nèi)部審查已經(jīng)對(duì)Tyvyt發(fā)布了壓倒性的負(fù)面評(píng)價(jià)，表明該機(jī)構(gòu)不愿意僅根據(jù)中國(guó)臨床數(shù)據(jù)考慮批準(zhǔn)一種藥物，根據(jù)國(guó)外生物制藥網(wǎng)站FIercePD-Pharma的報(bào)道。

目前，禮來/信達(dá)生物正在等待FDA的批準(zhǔn)：治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSC）患者，將Tyvyt聯(lián)合化療一線診斷。然而，F(xiàn)DA網(wǎng)站上的一份文件顯示，在FDA審查員看來，僅在中國(guó)進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn)不足以支持美國(guó)的批準(zhǔn)，只支持Tyvt的上述應(yīng)用。

盡管FDA似乎已經(jīng)下定決心拒絕，但該機(jī)構(gòu)現(xiàn)在要求一家獨(dú)立的腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）在周四舉行的會(huì)議上討論和投票。對(duì)于一些中國(guó)制造的癌癥免疫療法，這些癌癥免疫療法有望以較低的價(jià)格進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，該機(jī)構(gòu)對(duì)Tyvyt的強(qiáng)硬立場(chǎng)可能是一個(gè)預(yù)兆。

正如FDA所指出的，與默沙東Keytruda等既有檢查點(diǎn)抑制劑的肺癌試驗(yàn)非常相似的是被稱為Orient-11的Tyvy試驗(yàn)。然而，不同的是，Orient-11只在中國(guó)進(jìn)行，而不是作為一項(xiàng)全球研究。

FDA指出，使用單一國(guó)家試驗(yàn)的國(guó)外數(shù)據(jù)申請(qǐng)藥物，標(biāo)志著與藥物開發(fā)的一貫方法背離了幾十年（多地區(qū)臨床試驗(yàn)）。FDA認(rèn)為，Orient-11的結(jié)果不適合美國(guó)患者，考慮到單一國(guó)家的性質(zhì)。

更重要的是，這項(xiàng)研究測(cè)定了Tyvyt方案的主要目標(biāo)，即在多大程度上可以延緩腫瘤的進(jìn)展或死亡，也就是所謂的無進(jìn)展生存期（PFS）。但FDA已獲批PD-1/L1抑制劑在同一環(huán)境下使用，在延長(zhǎng)生命方面具有更多臨床意義的數(shù)據(jù)。例如，在里程碑式Keynote-189試驗(yàn)中，將Keytruda與化療聯(lián)合使用，可將一線非鱗片NSCLC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低一半。Keytruda已經(jīng)成立為美國(guó)一線轉(zhuǎn)移式NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，以此發(fā)現(xiàn)和其他試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。

FDA用不符合美國(guó)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)或不符合美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐的對(duì)比組和終端(PFS)，采取嚴(yán)厲的語(yǔ)氣批評(píng)Orient-11試驗(yàn)在沒有FDA咨詢或監(jiān)督的情況下進(jìn)行。該機(jī)構(gòu)補(bǔ)充說，只有將Tyvyt與批準(zhǔn)的PD-1療法進(jìn)行比較，F(xiàn)DA才能確定該新藥的療效。

根據(jù)國(guó)外數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA以前有過一個(gè)先例，可以批準(zhǔn)藥物，特別是針對(duì)服務(wù)不足的患者的新療法。但該機(jī)構(gòu)表示，Tyvyt不值得監(jiān)管靈活性，因?yàn)樵S多類似的藥物都有更成熟的患者生存數(shù)據(jù)。該機(jī)構(gòu)表示，Tyvyt申請(qǐng)不能滿足美國(guó)患者的需求。

原本2015年獲得信達(dá)生物Tyvyt許可的禮來，在看到2020年Orient-11試驗(yàn)積極數(shù)據(jù)后，在禮來為Tyvyt的美國(guó)權(quán)利預(yù)付2億美元的情況下，雙方在2020年擴(kuò)大了合作關(guān)系。目前國(guó)內(nèi)已獲得包括一線NSCLC在內(nèi)的多種癌癥適應(yīng)癥的認(rèn)可。

FDA內(nèi)部審查的負(fù)面意見并不令人吃驚。上周五，在《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇評(píng)論中，F(xiàn)DA腫瘤卓越中心主任瑞克森和他的同事Harpretsing表示了同樣的觀點(diǎn)。在這篇文章中，美國(guó)國(guó)際藥物開發(fā)與監(jiān)管協(xié)調(diào)的所謂混亂狀態(tài)中，真正的橋梁將是國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，而不是單一的國(guó)家試驗(yàn)。

李來認(rèn)為，根據(jù)良好的研究，這種藥物的風(fēng)險(xiǎn)和好處是顯而易見的，并且這項(xiàng)研究的結(jié)果確實(shí)適用于美國(guó)人民，這是在周四的一次投資者電話會(huì)議上談到Tyvyt和Orient-11的時(shí)候。

信達(dá)生物在上周四會(huì)議的簡(jiǎn)報(bào)中表示，Tyvyt在中國(guó)和美國(guó)患者之間產(chǎn)生了類似的生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)，以支持這一觀點(diǎn)。此外，該公司指出，非亞裔和亞裔患者的生存率和腫瘤進(jìn)展結(jié)果相對(duì)一致，根據(jù)FDANSCLC檢查點(diǎn)抑制劑的分析。

此外，公司表示，Orient-11試驗(yàn)中的Tyvyt療效數(shù)據(jù)與其它抗PD-1/L1試驗(yàn)主要針對(duì)西方患者的數(shù)據(jù)類似。在Orient-11試驗(yàn)中，Tyvyt加化療將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了52%，與單純化療相比；Tyvyt+化療組中的PFS為8.9月，而化療組為5月。在Keynote-189試驗(yàn)中，Keytruda顯示了類似的結(jié)果：中位PFS為9月，而Keytruda+化療組為4.9月。

截至2021年9月，Tyvyt+化療在更重要的患者生存指標(biāo)方面降低了35%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。在事先指定的最終分析中，這一結(jié)果似乎不如Keytruda+化療令人印象深刻，該方案降低了44%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

盡管如此，這個(gè)機(jī)構(gòu)的立場(chǎng)可能已經(jīng)發(fā)生了變化，也可能是幾年前我們就誤會(huì)了，腫瘤學(xué)總裁JakeVakeVannarden承認(rèn)。

JakeVanNarden在2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）會(huì)議上發(fā)表的評(píng)論是指FDA腫瘤卓越中心主任RichardPazdur。會(huì)上，RichardPazdur鼓勵(lì)中國(guó)公司以更低的成本為美國(guó)PD-1/L1帶來競(jìng)爭(zhēng)，通過在中國(guó)復(fù)制外國(guó)試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)，RichardPDPazdur譴責(zé)西方PD-1/L1開發(fā)商的高價(jià)。

這條評(píng)論，無形中激發(fā)了將中國(guó)制造的PD-1/L1抑制劑引入美國(guó)的熱情。除了禮來和信達(dá)生物，后來諾華還與百濟(jì)神州合作開發(fā)了tislizmab（替雷利珠單抗），EQRx獲得了基石制藥Sugelimab（舒格利單抗）的獨(dú)家權(quán)益。除此之外，其他公司也達(dá)成了類似的交易。

這些企業(yè)要么直言不諱，要么間接表示自己的產(chǎn)品將以折扣價(jià)進(jìn)入超重磅的美國(guó)免疫腫瘤市場(chǎng)。比如周四的電話會(huì)議上，禮來Vannarden吹噓自己對(duì)Tyvyt的顛覆定價(jià)策略。

但快進(jìn)今天，F(xiàn)DA在其內(nèi)部審查文件中特別指出，盡管這似乎是2019年P(guān)azdur評(píng)論的一個(gè)退步，但FDA的審查標(biāo)準(zhǔn)是眾所周知的。該機(jī)構(gòu)寫道，F(xiàn)DA可能不會(huì)考慮藥品定價(jià)或競(jìng)爭(zhēng)的監(jiān)管決定，成本和藥品定價(jià)不應(yīng)被視為ODAC會(huì)議的討論主題。

在即將到來的會(huì)議上，ODAC成員唯一的問題是是否需要進(jìn)行更多反映美國(guó)人民的臨床試驗(yàn)，然后才能最終決定Tyvyt。FDA不需要遵循ODAC的建議，但通常是這樣。

FDA關(guān)于Tyvyt的審查決定可以作為其他所有中國(guó)制造PD-1/L1產(chǎn)品的基準(zhǔn)，這些產(chǎn)品正向FDA提交上市申請(qǐng)。根據(jù)FDA的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，完全或主要基于來自中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)，有25多個(gè)腫瘤學(xué)申請(qǐng)計(jì)劃正在提交或正在審查中。