老年人帕金森病一般治療
一、治療
PD的治療可以從3個(gè)不同方面來(lái)進(jìn)行，首先治療目的是使病人盡快地恢復(fù)功能，延緩病程進(jìn)展，減輕癥狀，即對(duì)癥治療，目采前采用藥物治療。其次是保護(hù)性、預(yù)防性治療，以二、三級(jí)預(yù)防為主，重點(diǎn)用康復(fù)治療，第3是修復(fù)性治療，通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞移植，提供新的神經(jīng)細(xì)胞，產(chǎn)生較多的多巴胺。
1.常規(guī)治療
(1)藥物治療：
歷經(jīng)多年的臨床實(shí)踐，逐漸積累，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，初步制定了一些用藥原則，但部分內(nèi)容仍有很大爭(zhēng)議，隨科研水平進(jìn)展將不斷完善。藥物治療原理是恢復(fù)紋狀體DA和ACH兩大遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡，但藥物不能阻止病情發(fā)展，需終身服用。原則為：小劑量開(kāi)始，緩慢遞增，以最小劑量維持，根據(jù)年齡、癥狀類(lèi)型、嚴(yán)重程度、禁忌證、價(jià)格及經(jīng)濟(jì)承擔(dān)能力等選擇治療方案，合理選擇聯(lián)合用藥時(shí)機(jī)。
①抗膽堿能藥物：
對(duì)震顫和肌強(qiáng)直有一定效果，對(duì)動(dòng)作遲緩無(wú)效，用于以震顫突出且年齡輕病人。常用藥物：
A.苯海索(安坦)1～2mg，3次/d，口服。
B.丙環(huán)定(開(kāi)馬君，Kemadrin)以2.5mg開(kāi)始，3次/d，口服，逐漸增至日量20～30mg，分3次口服。其他還有賽克立明(環(huán)戊丙醇)、比哌立登(安克痙，Akineton)、苯海拉明(Benadryl)、苯扎托品(苯甲托品，Cigentin)等。后二者同時(shí)有抗組織胺作用。主要副作用：口干、尿潴留、視物模糊、便秘及排汗障礙。中樞不良反應(yīng)如記憶力減退、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)，老年人忌用，由于此類(lèi)藥治療指數(shù)差，故建議限制應(yīng)用。
?、诮饎偼榘?Amantadine)：
可能增加突觸前的DA的合成與釋放，抑制DA的再攝入。對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有輕度作用。與左旋多巴(L-Dopa)有協(xié)同作用，早期病人可單獨(dú)或與苯海索合用。起始劑量50mg，2～3次/d，1周后可增至100mg，2～3次/d，一般不宜超過(guò)300mg/d，老年人劑量不宜超過(guò)200mg/d。缺點(diǎn)為單一治療數(shù)月后療效下降。此藥安全，不良反應(yīng)多較輕，一過(guò)性，且為可逆性，其不良反應(yīng)有踝部水腫，下肢網(wǎng)狀青斑，口干，不寧，神志模糊等，其由腎臟排除，故腎功不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病病人慎用。哺乳期婦女禁用。
?、圩笮喟图皬?fù)方左旋多巴：
左旋多巴(L-Dopa)為DA合成前體，可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，由DA神經(jīng)元攝取后轉(zhuǎn)變成DA發(fā)揮替代治療作用。左旋多巴制劑在目前仍是緩解癥狀最基本而有效的藥物。對(duì)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等均有較好的療效。由于左旋多巴約95%在腦以外脫羧成為DA。0.5%～1%進(jìn)入腦內(nèi)。并導(dǎo)致外周胃腸道、心血管系統(tǒng)副作用。為減少副作用，增強(qiáng)療效，目前國(guó)內(nèi)外已先后生產(chǎn)復(fù)合左旋多巴。由左旋多巴與外周多巴胺脫羧酶抑制劑(DCI)組成。即提高療效，又使左旋多巴用量減少4/5～3/4。臨床使用的復(fù)方左旋多巴有標(biāo)準(zhǔn)片、控釋片、水溶片等不同劑型。常用標(biāo)準(zhǔn)片有左旋多巴/卡比多巴(心寧美)，它是卡比多巴(甲基多巴肼)與左旋多巴的復(fù)合制劑，兩種成分比例為1∶10或1∶4，其備劑有10/100，25/100，25/250，其控釋片為50/200。另一種為左旋多巴/芐絲肼(美多巴)，由左旋多巴加苯絲肼組成(25/100)同樣有息寧控釋片(Sinemet CR)和美多巴液體動(dòng)力平衡系統(tǒng)(Madopar.HBS)。水溶片有彌散型左旋多巴/芐絲肼(美多巴，Madopar Dispersible)
A.用藥時(shí)機(jī)：目前爭(zhēng)議較大的是何時(shí)開(kāi)始復(fù)方左旋多巴治療。由于本藥需長(zhǎng)期服用，連續(xù)服用2～4年后療效減退，或發(fā)生晚期癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙等并發(fā)癥，或加速病情進(jìn)展。部分國(guó)內(nèi)外學(xué)者主張組持低劑量、緩慢增量，即"Low”和"Slow”。近年國(guó)內(nèi)專(zhuān)家主張：只要診斷明確，癥狀明顯，工作效率或生活質(zhì)量受到影響，抗膽堿能制劑效果不佳或無(wú)效，即可應(yīng)用。但注意劑量不易過(guò)大。一般應(yīng)根據(jù)病人年齡、工作類(lèi)型等決定用藥。年輕病人可早期應(yīng)用其他PD藥物以延長(zhǎng)治療過(guò)程。因職業(yè)需要必須應(yīng)用左旋多巴時(shí)可聯(lián)合用藥以減少左旋多巴劑量。年老病人可考慮早期選用左旋多巴。因?yàn)榘l(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥機(jī)會(huì)相對(duì)較少，且對(duì)聯(lián)合用藥耐受差。
B.用藥方法：以小劑量開(kāi)始，視病情需要逐漸增量，以最低有效劑量作為維持量。
a.標(biāo)準(zhǔn)片：左旋多巴常用劑量以62.5mg開(kāi)始，2～3次/d，視病情每隔2～4天增至125mg，最大不應(yīng)超過(guò)250mg(有報(bào)道375～1000mg)，3～4次/d;為減少蛋白競(jìng)爭(zhēng)作用，以空腹用藥效果好，于餐前1h或餐后2h服藥。長(zhǎng)時(shí)期、大組病例觀察用藥數(shù)年后，即使無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)藥效也衰減，故最好聯(lián)合應(yīng)用受體激動(dòng)劑。
b.控釋片(Sinemet CR或Madopar125HSB)：其有效藥物血濃度比較穩(wěn)定延長(zhǎng)血漿及腦的半衰期，故作用時(shí)間長(zhǎng)，有利于控制癥狀波動(dòng)或不伴有癥狀波動(dòng)的早期輕癥病人。但生物利用度低，起效慢，日用量較標(biāo)準(zhǔn)化片增加20%～30%。由標(biāo)準(zhǔn)片轉(zhuǎn)換成控釋片時(shí)，應(yīng)提前服用。長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴療效衰減，為清除藥物的代謝產(chǎn)物，恢復(fù)受體的敏感性，可住院期間，嚴(yán)密觀察下停藥7～10天(休假療法)，可降低左旋多巴用量，減少并發(fā)癥，對(duì)緩解精神癥狀有效。日間低蛋白飲食有助于左旋多巴吸收。
c.水溶片：特點(diǎn)是易在水中溶解，口服吸收快、起效快(10min)，作用時(shí)間同標(biāo)準(zhǔn)片。適用于吞咽障礙。清晨運(yùn)動(dòng)不能“開(kāi)”期延遲，下午“關(guān)”期延長(zhǎng)，劑末肌張力障礙病人。
C.副作用：分周?chē)秃椭袠行蛢深?lèi)。前者為惡心、嘔吐、腹部不適、肝功能損害;心律失常(偶見(jiàn))，直立性低血壓;尿潴留、尿失禁、血尿、腎功能損害。故有嚴(yán)重內(nèi)臟疾患，前列腺肥大及狹角型青光眼，臨產(chǎn)期孕婦，已知對(duì)本藥過(guò)敏者，血液病、內(nèi)分泌疾病慎用，嚴(yán)重者禁用。后者有癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙(異動(dòng)癥)和精神癥狀等。癥狀波動(dòng)，運(yùn)動(dòng)障礙是常見(jiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，多在用藥4～5年后出現(xiàn)。癥狀波動(dòng)(motor fluctuation)有3種形式：
療效減退(Wearing-off)或劑末惡化(end of dose delerioration)：指每次用藥的有效作用時(shí)的縮短，癥狀隨血液藥物濃度發(fā)生規(guī)律性波動(dòng)，文獻(xiàn)報(bào)道可由服藥第1年的4h降至第11年的21h，原因是DA受體處左旋多巴血濃度低下有關(guān)?？稍黾用刻旆幋螖?shù)或增加每次服藥劑量，或改用緩釋劑，也可加用其他輔助藥物。
“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象(on-off phenomenon)：指癥狀在突然緩解(“開(kāi)期”)與加重(“關(guān)期”)之間波動(dòng)，“開(kāi)期”常伴多動(dòng);多見(jiàn)于病情嚴(yán)重者。發(fā)生機(jī)制不詳，可能是DA受體間歇阻滯或分子結(jié)構(gòu)變化所致。與服藥時(shí)間、血藥濃度無(wú)關(guān)。處理困難，可試用DA受體激動(dòng)劑。文獻(xiàn)報(bào)道美國(guó)應(yīng)用Sinemet-CR4獲得好的效果。
僵住(凍結(jié))現(xiàn)象(Freezing Episodes)：運(yùn)動(dòng)功能在較短時(shí)間內(nèi)，突然、短暫、完全地被抑制?？梢蚓o張激動(dòng)等精神因素誘發(fā)。是左旋多巴慢性中毒及病情進(jìn)展的結(jié)合產(chǎn)物，可能與藍(lán)斑NE神經(jīng)元變性有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道：左旋多巴 脫羧酶抑制劑 蘇3、4-2羥苯基絲氨酸(DOPS)，后者劑量從100mg/d漸增至1200mg/d，可改善凍結(jié)現(xiàn)象。運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesia)又稱(chēng)異動(dòng)癥，可表現(xiàn)為手足徐動(dòng)、舞蹈、肌張力障礙及肌陣攣，或者其混合，可累及頭面部、四肢、軀干，有時(shí)表現(xiàn)為單調(diào)刻板的不自主動(dòng)作。主要有3種形式：①劑峰運(yùn)動(dòng)障礙(rink-dose dyskinesia)：表現(xiàn)為改善-運(yùn)動(dòng)障礙-改善過(guò)程，常出現(xiàn)在血藥濃度高峰期(用藥1～2h)，用藥過(guò)量或DA受體超敏有關(guān)，減少?gòu)?fù)方左旋多巴單次劑量可減輕多動(dòng)現(xiàn)象，晚期病人需同時(shí)加用DA受體激動(dòng)劑;②雙相運(yùn)動(dòng)障礙(biphasie dyskinesia)：表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙-改善-運(yùn)動(dòng)障礙過(guò)程，在劑峰和劑末均可出現(xiàn)，機(jī)制不清，治療困難;可試用DA受體激動(dòng)劑或增加左旋多巴劑量及服藥次數(shù);③肌張力障礙(dystonia)：常表現(xiàn)為足或小腿痛性肌痙攣，多發(fā)生于清晨服藥之前，可在睡前服用復(fù)方左旋多巴控程劑或長(zhǎng)效DA受體激動(dòng)劑，或在起床前服用彌散美多巴或標(biāo)準(zhǔn)片;發(fā)生于劑末或劑峰的肌張力障礙可對(duì)復(fù)方左旋多巴劑量做相應(yīng)增減，精神癥狀表現(xiàn)形式多種多樣，如抑郁、焦慮、錯(cuò)、幻覺(jué)、夢(mèng)境、欣快、躁動(dòng)、精神錯(cuò)亂等，對(duì)嚴(yán)重精神障礙可加用抗精神病藥物氯氮平等。
④DA受體激動(dòng)藥：
指對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體直接刺激的藥物。臨床應(yīng)用最多的是麥角堿類(lèi)。年輕早期病人可以單獨(dú)應(yīng)用，國(guó)外長(zhǎng)期觀察結(jié)論：?jiǎn)我粦?yīng)用療效不如左旋多巴，最好與其聯(lián)合應(yīng)用。應(yīng)從小劑量開(kāi)始漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。不良反應(yīng)類(lèi)似左旋多巴，癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率較高。此類(lèi)常用藥有溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(硫丙麥角林)、利舒脲(麥角乙脲)、吡貝地爾(泰舒達(dá)緩釋片)、阿撲嗎啡(apomorphine)，一批新型DA受體激動(dòng)藥如卡麥角林(cabergoline)，羅匹尼羅(ropinirole)，普拉克索(pramipexol)已在國(guó)外應(yīng)用。①溴隱亭：能選擇性作用D2受體，有強(qiáng)激動(dòng)作用，對(duì)D1受體有弱拮抗堿作用，開(kāi)始0.625mg，晨服，每隔3～5天增加0.625mg，分次服6～8周內(nèi)達(dá)到治療效果;通常治療劑量7.5～15mg/d，最大不超過(guò)25mg/d;亦有報(bào)道該藥可用于老年少動(dòng)，震顫有效，對(duì)左旋多巴治療中出現(xiàn)多動(dòng)癥，開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象等有效，老年5～10mg/d為好，但注意心血管病，活動(dòng)性潰瘍，精神障礙禁用，大劑量(140mg/d)，長(zhǎng)期(10年以上)用藥者可導(dǎo)致胸膜-肺纖維化。②培高利特(硫丙麥角林)對(duì)D1、D2受體均有激動(dòng)作用，半衰期長(zhǎng)(平均30h)用量為溴隱亭的1/10，抗PD作用較溴隱亭長(zhǎng)，從小劑量(0.025mg/d)開(kāi)始，漸增量直至最低有效劑量，一般有效劑量0.375～1.5mg/d，最大不超過(guò)2.0mg/d。③利舒脲(麥角乙脲)，選擇性作用D2受體，多用于左旋多巴治療出現(xiàn)療效減退，癥狀波動(dòng)，開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象者，一般從0.1mg開(kāi)始，漸增，可達(dá)3～5mg/d。
⑤單胺氧化酶B抑制藥：
司來(lái)吉蘭(丙炔苯丙胺)為選擇性單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑，與左旋多巴合用能增強(qiáng)左旋多巴的療效，并減少左旋多巴用量的1/4。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，PD神經(jīng)元損傷與星形膠質(zhì)細(xì)胞的改變有關(guān)，在星形細(xì)胞內(nèi)MPTP可轉(zhuǎn)為MPP MAO-B介導(dǎo)形成，并損害神經(jīng)元MAO-B抑制劑，能抑制MAO-B，阻斷MPTP向MPP 轉(zhuǎn)化。同時(shí)MAO-B也有抗氧自由基作用，故此藥前景廣泛。國(guó)外報(bào)道其與維生素E合用(稱(chēng)DATATOP方案)，能保護(hù)神經(jīng)應(yīng)用于早期輕病人，并能延緩疾病進(jìn)展，減輕癥狀，常用量：2.5～5mg，2次/d，宜在早、午口服(晚間服用易引起失眠)。副作用有口干、食欲不振、體位性低血壓等，有潰瘍病慎用。
?、迌翰璺?氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：
托卡朋(亦稱(chēng)tasmar答是美)和恩他卡朋(亦稱(chēng)comtan柯丹)通過(guò)抑制L-Dopa在外周的代謝，使血漿L-Dopa濃度保持穩(wěn)定，并能增加左旋多巴進(jìn)腦量;托卡朋還能阻止腦內(nèi)DA降解，使腦內(nèi)DA含量增加，與左旋多巴合用可增強(qiáng)后者療效，單獨(dú)應(yīng)用無(wú)效。有效劑量：100～200mg，3次/d服用。副作用有頭痛、多汗、口干、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛等。用藥期間須監(jiān)測(cè)肝功能。
(2)外科治療：
立體定向手術(shù)治療PD始于20世紀(jì)40年代。于20世紀(jì)50～60年代曾廣泛推行。先后進(jìn)行過(guò)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)、前回后部破壞術(shù)、腦立體定向技術(shù)電解破壞蒼白球內(nèi)側(cè)部及豆?fàn)铖幔鹉X腹外側(cè)核毀壞術(shù)。但先后遺留肢癱，震顫控制不持久，且雙側(cè)震顫危險(xiǎn)性大等后果。近年來(lái)隨著微電極引導(dǎo)定向技術(shù)的發(fā)展、利用微電極記錄和分析細(xì)胞放電特征?？梢跃_定位神經(jīng)元功能，以便消除震顫、肌強(qiáng)直，提高手術(shù)安全性。目前常用手術(shù)方法有蒼白球、丘腦毀損術(shù)及深部腦刺激術(shù)(DBS)，以達(dá)到降低基底節(jié)高抑制性輸出。特別是針對(duì)DBS選擇丘腦中間核(VIM)為最佳靶點(diǎn)，采用慢性刺激方法技術(shù)安全可靠，并發(fā)癥少，療效持久。適應(yīng)證為藥物治療失效，不能耐受或出現(xiàn)異動(dòng)癥者，年齡較輕、震顫伴有語(yǔ)言構(gòu)音障礙者，或藥物性運(yùn)動(dòng)障礙者。年輕震顫，強(qiáng)直為主單側(cè)者效果較好，術(shù)后仍需藥物治療。
2.細(xì)胞移植及基因治療
近年來(lái)先后出現(xiàn)自體腎上腺髓質(zhì)及異體胚胎中腦黑質(zhì)細(xì)胞移植到紋狀體的成功例子，可以糾正DA遞質(zhì)缺乏，改善運(yùn)動(dòng)癥狀。但有50%病人癥狀改善，死亡及病殘率為15%，且存在供體來(lái)源有限，遠(yuǎn)期療效不肯定及免疫排斥等。移植基因過(guò)程的細(xì)胞或直接用載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)染方法，以及特異性的促多巴胺能神經(jīng)生長(zhǎng)因子是治療PD最有效的方法。目前已克隆出酪氨酸羥化酶基因(THCDNA)，其中已通過(guò)反轉(zhuǎn)錄病毒已將1、2兩型的THCDNA轉(zhuǎn)染至成纖維細(xì)胞或AtT-20細(xì)胞，并獲得有酪氨酸羥化酶活性的表達(dá)。但此方法處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，技術(shù)不成熟，不能應(yīng)用臨床。
3.擇優(yōu)方案
由于PD治療是終身性的，外科治療早期不易被病人及家屬接受，故藥物的選擇尤為重要，同時(shí)康復(fù)治療伴隨著藥物治療的始終，綜合近年來(lái)藥物治療進(jìn)展，在掌握每種藥物特點(diǎn)前提下，筆者認(rèn)為從以下3個(gè)方面考慮：
(1)早期輕患，以預(yù)防病情進(jìn)展的干擾治療。MAO-B抑制藥 維生素E(DATATOP方案)：司來(lái)吉蘭(Selegiline)5mg，1次/d，口服 維生素E100mg，2～3次/d，口服。
(2)早期發(fā)病年輕者，無(wú)運(yùn)動(dòng)遲緩者首選方案?？鼓憠A能藥或加金剛烷胺類(lèi)：①苯海索2mg、3次/d口服，逐漸增至4mg、3次/d口服。②苯海索2mg、2～3次/d口服 金剛烷胺50mg、3次/d口服。
(3)病情進(jìn)展，上述方案無(wú)效可選用低劑量復(fù)合L-Dopa DA受體激動(dòng)劑：左旋多巴/卡比多巴(Sinemet)(卡比多巴10mg、左旋多巴100mg)1片3～4次/d口服 溴隱亭(Bromocriptine)1.25～2.5mg、2次/d口服，每隔5日增加2.5mg直至最佳療效的最小劑量。應(yīng)用3～4年，根據(jù)病情可向L-Dopa控釋劑 DA受體激動(dòng)劑過(guò)度以防止運(yùn)動(dòng)障礙副作用。例如：左旋多巴/卡比多巴(Sinemet) CR(卡比多巴與左旋多巴成1∶4比例)1片、2次/d口服或1.5片、2次/d口服;1片、3次/d、口服;上午、中午各1.5片，晚1片口服 溴隱亭1.25～2.5mg、2次/d口服，每隔5日增加2.5mg直至最佳療效的最小劑量。
隨著科學(xué)不斷發(fā)展，基因治療在實(shí)驗(yàn)中獲得成功將是最有前途的治療。
4.康復(fù)治療
康復(fù)治療作為輔助手段對(duì)改善癥狀也可起到一定作用，其方法包括以下10個(gè)方面內(nèi)容。
(1)運(yùn)動(dòng)方法：ROM訓(xùn)練，肌力增強(qiáng)訓(xùn)練，耐力訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練、易化技術(shù)、關(guān)節(jié)松動(dòng)術(shù)，運(yùn)動(dòng)處方等。
(2)作業(yè)療法：①生物機(jī)械法;②神經(jīng)生理學(xué)方法。
(3)理療：包括高、中、低頻電刺激治療疼痛，生物反饋等。
(4)傳統(tǒng)療法：針灸、按摩、拳術(shù)、氣功等。
(5)語(yǔ)言療法。
(6)康復(fù)工程療法。
(7)文體療法。
(8)心理療法。
(9)康復(fù)護(hù)理。
(10)社會(huì)康復(fù)。
中樞神經(jīng)損傷的康復(fù)目標(biāo)是通過(guò)物理療法、作業(yè)療法為主的綜合措施，最大限度地促進(jìn)功能障礙恢復(fù)，防止廢用和誤用綜合征，減輕后遺癥，充分強(qiáng)化和發(fā)揮殘余功能。通過(guò)代償和使用輔助工具，以及生活環(huán)境的改造等，以爭(zhēng)取達(dá)到生活自理，回歸社會(huì)。PD病人的康復(fù)治療始終隨著疾病的發(fā)生、發(fā)展。由于每個(gè)病人的病情程度及預(yù)后影響因素不同，其預(yù)后存在很大的差異。
二、預(yù)后
帕金森病是進(jìn)行性變性疾病，所有藥物治療均只能改進(jìn)患者生活和工作質(zhì)量，但不能阻止疾病發(fā)展，患者最終將喪失生活能力。從癥狀看，以震顫為主者，預(yù)后較好，而老年人以少動(dòng)為主，故其預(yù)后較差。其致殘率為：病程1～5年致殘25%，6～9年66%，10～14年80%。引起帕金森病死亡的主要原因?yàn)榧膊⊥砥谟捎谏賱?dòng)引起的并發(fā)癥，如褥瘡及敗血癥、心衰、肺部感染和泌尿系感染等，它們分別占帕金森病死因的50%、28%、14%和8%。因清晨副交感神經(jīng)興奮和左旋多巴作用減弱，帕金森病患者多死于清晨。
