小兒幽門螺桿菌感染疾病病因
一、病因：
1.病原菌
1)Hp與胃炎關(guān)系的確立：現(xiàn)有的大量資料均支持Hp為慢性胃炎的病原菌。由于Hp進入體內(nèi)主要定居在胃黏膜，故慢性胃炎患者Hp檢出率很高，而正常胃黏液幾乎無Hp檢出。此外，發(fā)現(xiàn)胃黏液上Hp定居的數(shù)量與胃黏膜內(nèi)白細胞浸潤數(shù)目成正比，與炎癥程度正相關(guān)。在成人胃炎炎癥活動的主要成分是中性粒細胞;而在兒童淋巴細胞則居主導地位，且胃鏡下黏膜的形態(tài)學改變主要是胃竇黏膜小結(jié)節(jié)、小顆粒形成。Macarhur等人總結(jié)了20篇有消化道癥狀小兒Hp感染的狀況，發(fā)現(xiàn)凡有Hp感染者，其產(chǎn)生胃竇炎的比例均明顯高于無Hp感染者。最低為1.9%，最高達71.0%，平均為11.38%，瑞金醫(yī)院的研究也發(fā)現(xiàn)在小兒慢性活動性胃炎中，Hp感染率高達96.97%，而在非活動性慢性胃炎僅為43.56%，Hp清除后，胃黏膜組織的炎癥明顯改善。而且從兒童胃內(nèi)取出的Hp，感染小鼠動物模型獲得成功，與國外文獻報道用Hp人工感染(Gnotobiotic乳豬，Rhesus猴等)產(chǎn)生胃炎一樣。Hp作為胃炎的一種病原菌已達到Koch定律的要求?？梢奌p感染與慢性活動性胃炎的發(fā)生有密切關(guān)系，是慢性胃炎重要致病因素。
2)Hp與胃十二指腸潰瘍的關(guān)系：
雖然目前尚無人類志愿試驗者產(chǎn)生潰瘍的記錄，也無此方面的動物模型，但在成人中大量的臨床資料使人相信，Hp感染與消化性潰瘍病相關(guān)，最令人感興趣的依據(jù)是Hp的根除改變了消化性潰瘍的自然病程，1年以后潰瘍的復發(fā)率，從原來單用酸抑制劑治療后的80%，下降到根除Hp后不到3%的復發(fā)率，在兒童消化性潰瘍隨訪7年也顯示了同樣的效果。1994年由美國國立衛(wèi)生院(NIH)主持的一次專題會議上，宣布了消化性潰瘍是一感染性疾病，建議用抗生素治療替代以往的制酸治療。
成人中報道Hp和胃十二指腸潰瘍的相關(guān)范圍從70%～100%不等，兒童中由于原發(fā)性潰瘍發(fā)生率低于成人，此方面的文獻較少，但也顯示出Hp感染與消化性潰瘍病相關(guān)。Pricto報道91例Hp感染患兒中，其中胃潰瘍12例中占9例(70%)，十二指腸潰瘍11例中占10例(90%)。美國、加拿大、西班牙等國發(fā)表的18篇小兒Hp感染與消化性潰瘍資料，發(fā)現(xiàn)在176例原發(fā)性十二指腸潰瘍中，Hp感染率范圍在33%～100%，平均92%，而在33例胃潰瘍中，Hp感染率范圍在11%～75%，平均為25%。上海瑞金醫(yī)院兒科報道在十二指腸潰瘍Hp感染率為83.93%，而胃潰瘍僅為28.57%。提示Hp感染與兒童原發(fā)性十二指腸潰瘍病密切相關(guān)。但Hp作為消化性潰瘍的病因，還不滿足Koch定律，有作者認為Hp在消化性潰瘍病上的病因性作用是間接的，與Hp導致的胃組織炎癥相關(guān)。隨訪Hp感染的個體發(fā)現(xiàn)，1%～6%Hp患者有潰瘍性病理損傷，且Hp感染后的個體發(fā)生潰瘍的機會是非Hp感染個體的4倍。
2.Hp的傳染源和傳播途徑
Hp的傳染源和傳播途徑目前尚不清楚，自然界中也無其確定的宿主。除人外，僅在非人靈長類有其自然感染，較多的依據(jù)證明Hp是從人到人的傳播，多倫多的一項研究發(fā)現(xiàn)74%的父母和82%的兒女同胞有Hp-IgG血清抗體陽性，并經(jīng)培養(yǎng)證實有HP感染。同樣的研究在對照組僅存在于24%的雙親和13%的兒女同胞顯然兒童時期人與人之間的密切接觸是Hp流行的決定因素。Schutze等進一步使用PCR檢測Hp-DNA的多態(tài)性，治療后再感染菌株的基因分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分離出再感染菌株幾乎和配偶一致。這提供了人與人之間傳播最令人信服的證據(jù)。但Hp是怎樣從人到人之間的傳播尚不清楚，目前較多的依據(jù)是支持口-口與糞-口途徑傳播。如通過PCR在病人的唾液、牙斑和糞便中可檢出HpDNA，也有報道從病人的牙斑和糞便中分離培養(yǎng)出Hp。最近有報道從同一家庭的多名成員中分離出相同的Hp菌株。這些都支持了Hp的口-口與糞-口傳播途徑的假設(shè)。有人提出母親喂小孩飯前的咀嚼食物或吃飯時共用一個飯碗可能是發(fā)展中國家Hp感染的傳播機制，但到目前為止對Hp的傳染源與傳播途徑尚未做出肯定的結(jié)論。
二、發(fā)病機制：
Hp的確切致病機制尚不清楚，除了細菌的毒力因素外，宿主的免疫反應，環(huán)境的影響，也起著一定的作用。近年的研究發(fā)現(xiàn)Hp的致病機制有賴于細菌的毒力(定植)因素和致病因素，Hp的螺旋形和能動性，具有適應性酶和蛋白以及黏附于細胞和黏膜的能力，使其能在胃腔內(nèi)生存，其分泌的毒素和誘導的炎性介質(zhì)，直接破壞胃黏膜屏障，導致胃黏膜損傷。
1.毒力因素
在毒力因素中，動力是Hp定植在胃黏液表面最基本的一個因素，在Hp菌體的一端存在著2～6根鞭毛，使Hp具有能動性，穿透黏液層。Hp產(chǎn)生的一種特殊黏附素，可將Hp黏附至胃或十二指腸胃化生的上皮細胞上，引起這些細胞表面變形，細胞骨架改變。Hp對胃黏膜的黏附是防止細菌在食物運送過程中和持續(xù)流動的黏液層中喪失以維持其感染所必需。鑒于Hp只特異地定植在胃組織，故推測胃上皮細胞表面有特異的受體存在。如lewisb血型抗原等。
尿素酶是Hp最主要的定植因子，Hp合成的尿素酶量很大，尿素酶分解尿素產(chǎn)生的氨可以中和鹽酸，這種一過性的低酸和高pH使細菌能夠順利穿過胃黏液層到達黏膜表面，并在此堿性微環(huán)境中定植和生存;同時尿素酶產(chǎn)生的氨增多時對胃黏膜也有毒性作用。
2.致病因素
在致病因素中，細胞毒素的作用為大家所關(guān)注。成人中報道60%Hp菌株，兒童40%～70%Hp菌株發(fā)現(xiàn)有細胞毒素相關(guān)基因A(cytotoxin associated geneA，cagA)，此基因編碼一個120～140kD的蛋白(細胞毒素相關(guān)蛋白A，cagA)，cagA蛋白在消化性潰瘍及中重度胃炎患者中有非常高的檢出率，cagA無細胞空泡活性，但它卻與細胞空泡毒素的表達相關(guān)。細胞空泡毒素(vaculating cytotoxin，vacA)，由vacA基因編碼，最早由Leunk等人發(fā)現(xiàn)，Hp的培養(yǎng)液含有一種物質(zhì)，用該菌的培養(yǎng)濾液與不同的細胞一同培養(yǎng)，可造成部分細胞如Hela細胞空泡樣變性，故稱之為細胞空泡毒素，vacA在pH<6至pH 1.5時強烈被激活，在pH 2.0時對胃蛋白酶有極強烈的抵抗力，通過幽門排到腸管，在活化的vacA在未被腸內(nèi)一些蛋白酶消化前，即引起十二指腸上皮細胞的空泡形成，于是在十二指腸缺乏Hp存在的條件下導致十二指腸潰瘍，從而形成了十二指腸潰瘍形成機制的漏屋假說(leaking roof hypothesis)。針對部分胃十二指腸疾病患兒做cagA、vacA檢測及Hp的毒力基因分析，其結(jié)果也與文獻報道相符，在Hp感染的胃炎患兒血清中68.18%可測及CagA抗體，但在十二指腸潰瘍患兒68.96%可同時測及cagA與vacA，更說明vacA與小兒消化性潰瘍產(chǎn)生有關(guān)。
