高脂蛋白血癥疾病病因
一、發(fā)病原因
1.臨界高膽固醇血癥的病因
人類臨界高膽固醇血癥的原因除了其基礎(chǔ)值偏高外，主要是飲食因素即高膽固醇和高飽和脂肪酸攝入以及熱量過多引起的超重，其次包括年齡效應(yīng)和女性的更年期影響。
(1)基礎(chǔ)血漿LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)水平高：
這種較高的基礎(chǔ)LDL-C是人類臨界高膽固醇血癥的主要原因之一。為什么人類的基礎(chǔ)膽固醇會相對較高？可能是由于人體內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸延緩，肝內(nèi)膽固醇含量升高，繼而抑制LDL受體活性。
(2)飲食膽固醇高：
一般西方國家的人群攝入膽固醇量為400mg/d，而低膽固醇人群的攝入量為200mg/d左右。膽固醇攝入量從200mg/d增加為400mg/d，可升高血膽固醇0.13mmol/L(5mg/dl)。其機制可能與肝臟膽固醇含量增加、LDL受體合成減少有關(guān)。
(3)飲食飽和脂肪酸高：
臨界膽固醇升高的一個主要原因是較高的飽和脂肪酸飲食攝入。典型的西方人所攝入的飽和脂肪酸大約為每天總熱量的14%，而理想的量應(yīng)為7%。一般認為飽和脂肪酸攝入量占總熱量的14%(即多7%)，可致血膽固醇增高大約0.52mmol/L(20mg/dl)，其中多數(shù)為LDL-C。有資料表明，飽和脂肪酸抑制LDL受體活性。雖然其確切的機制尚不清楚，但可能與下列5個方面有關(guān)：
①抑制膽固醇酯在肝內(nèi)合成;
②促進無活性的非酯化膽固醇轉(zhuǎn)入活性池;
③促進調(diào)節(jié)性氧化類固醇形成;
④降低細胞表面LDL受體活性;
⑤降低LDL與LDL受體的親和性。
(4)體重增加：
有研究提示血漿膽固醇升高可因體重增加所致。一般認為體重增加，大約可使人體血膽固醇升高0.65mmol/L(25mg/dl)。至少有兩種代謝機制可解釋這種膽固醇升高：
①肥胖促進肝臟輸出含Apo B的脂蛋白，繼而使LDL生成增加;
②肥胖使全身的膽固醇合成增加，引起肝內(nèi)膽固醇池擴大，因而抑制LDL受體的合成。
有人認為肥胖是血漿膽固醇升高的一個重要因素，其作用尚被低估了。依照體重指數(shù)(BMI)將受試者分為6組：A組BMI≤21.0;B組BMI 21.1～23.0;C組BMI 23.1～25.0;D組BMI 25.1～27.0;E組BMI 27.1～30.0;F組BMI>30.0。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，E組的平均血漿膽固醇水平較B組高0.46mmol/L(18mg/dl)。這種體重增高伴隨血漿膽固醇水平升高不僅見于男性，也見于女性(包括青年和更年期的女性)。
(5)年齡效應(yīng)：
隨著年齡的增加，體重也會增加。但是，依年齡增加而伴隨的膽固醇升高并非全是體重增加所致。有人發(fā)現(xiàn)老年人的LDL受體活性減退，LDL分解代謝率降低，也是年齡效應(yīng)的原因。老年人LDL受體活性減退的機制尚不清楚，可能是由于隨著年齡的增加，膽汁酸合成減少，使肝內(nèi)膽固醇含量增加，進一步抑制LDL受體的活性?，F(xiàn)有資料表明，除體重因素外，年齡本身可使血漿膽固醇增加0.78mmol/L(30mg/dl)左右。
(6)絕經(jīng)后婦女：
在45～50歲前，女性的血膽固醇低于男性，隨后則會高于男性。這種絕經(jīng)后膽固醇水平升高很可能是由于體內(nèi)雌激素減少所致。已知在人類和動物雌激素能增加LDL受體的活性。美國婦女絕經(jīng)后總膽固醇可增高大約0.52mmol/L(20mg/dl)。
(7)其他因素：
除上述引起臨界高膽固醇血癥的因素之外，尚有一些其他的因素也可造成在某些相同的環(huán)境下部分個體的血漿膽固醇水平偏高。這些因素包括個體的膽固醇吸收率、合成率、肝臟膽汁分泌率以及體內(nèi)LDL分解代謝率差異等。這可能與個體間某些遺傳基因變異有關(guān)。已知Apo E的基因型和Apo AⅣ多態(tài)性等均可影響個體間對食物膽固醇吸收率的不同。
2.輕度高膽固醇血癥的病因
輕度高膽固醇血癥是指血漿TC(膽固醇)濃度為6.21～7.49mmol/L(240～289mg/dl)或LDL 4.15～5.41mmol/L(160～209mg/dl)。大多數(shù)輕度高膽固醇血癥的病人，可能是由于上述臨界高膽固醇血癥的原因所致，同時合并有遺傳基因的異常。由于異常基因的存在，使體內(nèi)LDL分解代謝速率降低，LDL合成增加或LDL結(jié)構(gòu)改變。但是，在大多數(shù)情況下，尚未能在分子水平上完全認識這些異常的遺傳基因?；谥鞍讋恿W(xué)研究結(jié)果，已知有幾種異常能引起輕度高膽固醇血癥。
(1)LDL清除率低下：
LDL體內(nèi)更新代謝研究揭示，某些原發(fā)性輕度高膽固醇血癥的病人，與臨界性高膽固醇血癥相比較，有LDL清除異常性低下。其可能的原因有兩種：①LDL受體活性受抑制，即較臨界性高膽固醇血癥患者更低下;②另一部分病人則可能有LDL顆粒與其受體結(jié)合能力差。
家族性Apo B100(載脂蛋白B100)缺陷是目前已知引起LDL在體內(nèi)分解代謝緩慢的原因之一。而在家族性Apo B100缺陷中，現(xiàn)已鑒定的異常有Apo B3500，是該載脂蛋白的第3500位上的谷胺酰胺被精氨酸所替代，引起所謂的“B3500缺陷”。其他Apo B缺陷尚待澄清。
(2)LDL輸出增加：
輕度高膽固醇血癥的另一個原因是LDL產(chǎn)生過多，即VLDL(極低密度脂蛋白)轉(zhuǎn)變成LDL增加。有3種可能的機制與其有關(guān)：
①LDL受體活性下降。當LDL受體活性下降時，VLDL顆粒經(jīng)LDL受體分解代謝減少，因而過多的VLDL轉(zhuǎn)化為LDL。
②肝臟產(chǎn)生過多含Apo B(載脂蛋白B)脂蛋白。在這種情況下，LDL的分解代謝率并無顯著下降，屬基本正?；蜉p度下降。
③VLDL顆粒自身的缺陷。這可使VLDL顆粒(或其殘核)經(jīng)肝臟直接清除減少。在這種情況下，LDL受體清除LDL是增高的。這是由于LDL受體因VLDL負荷減少所致，LDL分解代謝率相對較高。雖然如此，由于VLDL顆粒的缺陷，仍能引起LDL濃度增加。因為在正常情況下，VLDL顆粒與LDL顆粒相比較，VLDL與受體的親和力大于LDL。所以，經(jīng)受體途徑分解代謝LDL顆粒的速度相對較VLDL緩慢。
已有報道，在家族性混合型高脂血癥時，LDL-Apo B產(chǎn)生過多，這種情況可稱為“高載脂蛋白B血癥”(Hypelipo B)。其特征為LDL顆粒中膽固醇與Apo B的比例低下(<1.25)。
(3)LDL富含膽固醇酯：
LDL-C水平從臨界狀態(tài)上升為輕度升高的最后一個原因是LDL顆粒富含膽固醇酯。這種情況則會伴有LDL膽固醇與Apo B比例增加。多數(shù)輕度高膽固醇血癥者，其LDL-C/Apo B比例(1.62)均高于臨界高膽固醇血癥者(1.42)。引起LDL顆粒富含膽固醇酯的機制尚不清楚，很可能與下列影響LDL膽固醇酯含量諸因素有關(guān)：
①卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶;
②膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性;
③LDL在血循環(huán)中生存時間;
④新分泌的脂蛋白膽固醇的含量。在大多數(shù)情況下，LDL顆粒雖富含膽固醇酯，但LDL-Apo B水平則正常。所以，LDL顆粒富含膽固醇酯可能是因膽固醇代謝的某一階段有障礙所致。以往對于LDL顆粒富含膽固醇酯所致的輕度高膽固醇血癥尚未引起重視。然而這種情況在西方人群的輕度高膽固醇血癥者中又是較常見的原因。
3.重度高膽固醇血癥的原因
重度高膽固醇血癥是指血漿膽固醇濃度超過7.51mmol/L(290mg/dl)或LDL-C>5.44mmol/L(210mg/dl)。重度高膽固醇血癥的最好例子是雜合子型家族性高膽固醇血癥(FH)。在一般人群中，雜合子型FH的發(fā)病率為1/500，而重度高膽固醇血癥在成人中則為5/100。顯然，許多重度高膽固醇血癥是由于其他基因異常所致。
在絕大多數(shù)情況下，重度高膽固醇血癥是下列多種因素共同所致：LDL分解代謝減低，LDL產(chǎn)生增加，LDL-Apo B代謝缺陷，LDL顆粒富含膽固醇酯。另外還有上述引起臨界高膽固醇血癥的原因。由此可見，大多數(shù)重度高膽固醇血癥很可能是多基因缺陷與環(huán)境因素的相互作用所致。
4.高三酰甘油血癥的病因
血漿中乳糜微粒(CM)的三酰甘油含量達90%左右，極低密度脂蛋白(VLDL)中三酰甘油含量也達60%～65%，因而這兩類脂蛋白統(tǒng)稱為富含三酰甘油的脂蛋白。也就是說，血漿三酰甘油濃度升高實際上是反映了CM和(或)VLDL濃度升高。凡引起血漿中CM和(或)VLDL升高的原因均可導(dǎo)致高三酰甘油血癥。
(1)繼發(fā)性高三酰甘油血癥：
許多代謝性疾病、某些疾病狀態(tài)、激素和藥物等都可引起高三酰甘油血癥，這種情況一般稱為繼發(fā)性高三酰甘油血癥。
(2)營養(yǎng)因素：
許多營養(yǎng)因素均可引起血漿三酰甘油水平升高。大量攝入單糖亦可引起血漿三酰甘油水平升高，這可能與伴發(fā)的胰島素抵抗有關(guān);也可能是由于單糖可改變VLDL的結(jié)構(gòu)，而影響其清除速度。
飲食的結(jié)構(gòu)也對血漿三酰甘油水平升高有影響。我國人群的膳食是以高糖低脂為特點。有調(diào)查表明，糖占總熱量的76%～79%，脂肪僅占8.4%～lO.6%，而高脂血癥的發(fā)生率達11%。以內(nèi)源性高三酰甘油血漿為最多見。有研究結(jié)果提示，進食糖量的比例過高，引起血糖升高，刺激胰島素分泌增加，出現(xiàn)高胰島素血癥。后者可促進肝臟合成三酰甘油和VLDL增加，因而引起血漿三酰甘油濃度升高。此外，高糖膳食還可誘發(fā)Apo CⅢ(載脂蛋白CⅢ)基因表達增加，使血漿Apo CⅢ濃度增高。已知Apo CⅢ是脂蛋白脂酶(LPL)的抑制因子，血漿中Apo CⅢ增高可造成LPL活性降低，繼而影響CM和VLDL中三酰甘油的水解，引起高三酰甘油血癥。
飲酒對血漿三酰甘油水平也有明顯影響。在敏感的個體，即使中等量飲酒亦可引起高三酰甘油血癥。酒精可增加體內(nèi)脂質(zhì)的合成率，減少氧化脂肪酸的比例，并增加酯化脂肪酸的比例。此外，酒精還可降低LPL的活性，而使三酰甘油分解代謝減慢。
(3)生活方式：
習(xí)慣于靜坐的人血漿三酰甘油濃度比堅持體育鍛煉者要高。無論是長期或短期體育鍛煉均可降低血漿三酰甘油水平。鍛煉尚可增高LPL活性，升高HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)水平特別是HDL2-C水平，并降低肝脂酶(HL)活性。長期堅持鍛煉還可使外源性三酰甘油從血漿中清除增加。
吸煙也可增加血漿三酰甘油水平。流行病學(xué)研究證實，與正常人平均值相比較，吸煙可使血漿三酰甘油水平升高9.1%。然而戒煙后多數(shù)人有暫時性體重增加，這可能與脂肪組織中LPL活性短暫上升有關(guān)，此時應(yīng)注意控制體重，以防體重增加而成三酰甘油濃度升高。
(4)基因異常所致血漿三酰甘油水平升高：
?、貱M和VLDL裝配的基因異常：人類血漿Apo B包括兩種，即Apo B48和Apo Bl00，這兩種Apo B異構(gòu)蛋白是通過Apo B mRNA的單一剪接機制合成。Apo B100出現(xiàn)在LDL中，通過肝臟以VLDL形式分泌。而Apo B48則在腸道中合成，并以CM的形式分泌。由于Apo B在剪接過程中有基因缺陷，造成CM和VLDL的裝配異常，由此而引致這兩種脂蛋白A的代謝異常。
?、贚PL和Apo CⅡ(載脂蛋白CⅡ)基因異常：血漿CM和VLDL中的三酰甘油有效地水解需要LPL和它的復(fù)合因子Apo C參與。LPL和Apo CⅡ的基因缺陷將導(dǎo)致三酰甘油水解障礙，因而引起嚴重的高三酰甘油血癥。部分Apo CⅡ缺陷患者可通過分析肝素化后LPL活性來證實。
③Apo E(載脂蛋白E)基因異常使含有Apo E的脂蛋白代謝障礙，這主要是指CM和VLDL。CM(乳糜微粒)的殘粒是通過Apo E與LDL受體相關(guān)蛋白結(jié)合而進行分解代謝，而VLDL則是通過Apo E與LDL受體結(jié)合而進行代謝。Apo E基因有3個常見的等位基因即EⅡ、EⅢ和EⅣ，Apo EⅡ是一種少見的變異，由于EⅡ與上述兩種受體的結(jié)合力都差，因而造成CM和VLDL殘粒的分解代謝障礙。所以Apo EⅡ等位基因攜帶者血漿中CM和VLDL殘粒濃度增加，因而常有高三酰甘油血癥。
二、發(fā)病機制
血脂是血漿中的中性脂肪(三酰甘油、膽固醇)和類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細胞的基礎(chǔ)代謝必需物質(zhì)。三酰甘油和膽固醇都是疏水性物質(zhì)，必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)和極性類脂(如磷脂)一起組成一個親水性的球狀巨分子，才能在血液中被運輸，并進入組織細胞?！ ?/p>
1.血漿脂蛋白組成和來源
應(yīng)用超速離心方法，可將血漿脂蛋白分為五大類或六大類：乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。HDL又可再進一步分為兩個亞組分即HDL2和HDL3。這5類脂蛋白的密度是依次增加，而顆粒則依次變小(表1)。此外，還有一種脂蛋白是后來發(fā)現(xiàn)的，稱作脂蛋白(a)[Lp(a)]，它的密度雖然比LDL大，而其顆粒卻較LDL大。Lp(a)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與LDL很相似，僅多含1個載脂蛋白(a)。
(1)乳糜微粒(CM)：
CM來源于食物脂肪，顆粒最大，含外源性三酰甘油近90%，因而其密度最低。正常人空腹12h采血時，血漿中無CM。餐后以及某些病理狀態(tài)下血漿中含有大量的CM時，因其顆粒大能使光發(fā)生散射，血漿外觀混濁。將含有CM的血漿放在4℃靜置過夜，CM會自動漂浮到血漿表面，形成一層“奶酪”，這是檢查有無CM存在最簡單而又實用的方法。CM中的載脂蛋白(Apo)主要是Apo AI和C，其次是含有少量的Apo AⅡ、AⅣ、B48和E。
(2)極低密度脂蛋白(VLDL)：
VLDL中三酰甘油含量仍然很豐富，占一半以上。由于CM和VLDL中都是以三酰甘油為主，所以這兩種脂蛋白統(tǒng)稱為富含三酰甘油的脂蛋白。在無CM的血漿中，其三酰甘油的水平主要反映VLDL的多少。VLDL中的載脂蛋白含量近10%，其中40%～50%為Apo C，30%～40%為Apo B100，10%～15%為Apo E。
(3)中間密度脂蛋白(IDL)：
IDL是VLDL向LDL轉(zhuǎn)化過程中的中間產(chǎn)物，與VLDL相比，其膽固醇的含量已明顯增加，但仍屬于富含三酰甘油的脂蛋白類。正常情況下，血漿中IDL含量很低。目前有關(guān)IDL的認識仍不大一致，有人將其歸于VLDL，稱其為VLDL的殘粒。但也有人認為IDL是大顆粒的LDL，命名為LDL1。最新的研究結(jié)果表明，IDL是一種有其自身特點的脂蛋白，應(yīng)將其與VLDL和LDL區(qū)別開來。IDL中的載脂蛋白以Apo B100為主，占60%～80%，其次是Apo C(10%～20%)和Apo E(10%～15%)。
(4)低密度脂蛋白(LDL)：
LDL是血漿中膽固醇含量最多的一種脂蛋白，其膽固醇的含量(包括膽固醇酯和游離膽固醇)占一半以上。所以，LDL被稱為富含膽固醇的脂蛋白。血漿總膽固醇約70%是在LDL內(nèi)，單純性高膽固醇血癥時，血漿膽固醇濃度的升高與血漿中LDL-膽固醇(LDL-C)水平是一致的。由于LDL顆粒小，即使血漿中LDL-C濃度很高，血漿也不會混濁。LDL中載脂蛋白幾乎全部為Apo B100(占95%以上)，僅含有微量的ApoC和E。
(5)脂蛋白(a)[Lp(a)]：
Lp(a)是1963年由Berg(北歐的一位遺傳學(xué)家)利用免疫方法發(fā)現(xiàn)的一種新的脂蛋白。Lp(a)的脂質(zhì)成分類似于LDL，但其所含的載脂蛋白部分除一分子Apo B100外，還含有另一分子載脂蛋白即Apo(a)，兩個載脂蛋白以二硫鍵共價結(jié)合。目前認為Lp(a)是直接由肝臟產(chǎn)生的，不能轉(zhuǎn)化為其他種類脂蛋白，是一類獨立的脂蛋白。
(6)高密度脂蛋白(HDL)：
HDL顆粒最小，其結(jié)構(gòu)特點是脂質(zhì)和蛋白質(zhì)部分幾乎各占一半。HDL中的載脂蛋白以Apo AⅠ為主，占65%，其余載脂蛋白為Apo AⅡ(10%～23%)、Apo C(5%～15%)和Apo E(1%～3%)，此外還有微量的Apo AⅣ。
HDL可進一步再分為HDL2和HDL3兩個亞組分。HDL2顆粒大于HDL3，而其密度則小于HDL3。兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)差別是：HDL2中膽固醇酯的含量較多，而載脂蛋白的含量則相對較少。
2.脂蛋白代謝
一般說來，人體內(nèi)血漿脂蛋白代謝可分為外源性代謝途徑和內(nèi)源性代謝途徑。外源性代謝途徑是指飲食攝入的膽固醇和三酰甘油在小腸中合成CM及其代謝過程;而內(nèi)源性代謝途徑則是指由肝臟合成VLDL，后者轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL，LDL被肝臟或其他器官代謝的過程。此外還有一個膽固醇逆轉(zhuǎn)運途徑，即HDL的代謝。
(1)外源性代謝途徑：
乳糜微粒(CM)是在十二指腸和空腸的黏膜細胞內(nèi)合成。小腸黏膜吸收部分被水解的食物中所含三酰甘油、磷脂、脂肪酸和膽固醇后，腸壁細胞能將這些脂質(zhì)再酯化，合成自身的三酰甘油和膽固醇酯;此外，腸壁細胞還能合成Apo B48和Apo AⅠ;在高爾基體內(nèi)脂質(zhì)和載脂蛋白組裝成乳糜微粒，然后分泌入腸淋巴液。原始的CM不含有Apo C，由Apo B48、Apo AⅠ和Apo AⅡ與極性游離膽固醇、磷脂組成單分子層外殼，包住非極性脂質(zhì)核心。在淋巴液中原始CM接受來自于HDL的Apo E和Apo C后逐漸變?yōu)槌墒?，然后?jīng)由胸導(dǎo)管進入血液循環(huán)。
因為Apo CⅡ是LPL的輔酶，CM獲得Apo CⅡ后，則可使LPL激活。CM的分解代謝是發(fā)生在肝外組織的毛細血管床，在此處脂蛋白脂酶(LPL)水解CM中的三酰甘油，釋放出游離脂肪酸。從CM中水解所產(chǎn)生的脂肪酸被細胞利用，產(chǎn)生能量或以能量的形式儲存。在脂解的過程中，CM所含Apo AⅠ和Apo C大量地轉(zhuǎn)移到HDL，其殘余顆粒即CM殘粒則存留在血液中。這時CM顆粒明顯變小，三酰甘油含量顯著減少，而膽固醇酯則相對豐富。CM殘粒是由肝臟中的LDL受體和Apo E受體分解代謝。CM殘粒被吞飲入細胞后，其核心成分和Apo B在溶酶體內(nèi)降解，為肝細胞提供脂質(zhì)原料，而其他載脂蛋白則可被再利用。CM在血液循環(huán)中很快被清除，半衰期<1h。由于Apo B48始終存在于CM中，所以Apo B48可視為CM及其殘粒的標志，這可與肝臟來源的VLDL(含Apo B100)相區(qū)別。
(2)內(nèi)源性代謝途徑：
?、贅O低密度脂蛋白(VLDL)代謝：
VLDL是由肝臟合成，其主要脂類為肝臟合成的三酰甘油。脂質(zhì)原料來源于吸收的CM以及糖類物質(zhì)在肝臟中的轉(zhuǎn)化和脂肪組織動員出來的游離脂肪酸、甘油。VLDL中的膽固醇除來自CM殘粒外，肝臟自身亦合成一部分。VLDL的Apo B100全部在肝臟內(nèi)合成。VLDL的合成大體上可分為兩個主要的步驟：
第1步是VLDL前體合成，
第2步是VLDL前體轉(zhuǎn)化為成熟的VLDL?，F(xiàn)在認為VLDL前體的合成受微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運蛋白(MTP)的調(diào)節(jié)，故有關(guān)MTP的基因變異是目前血脂代謝基礎(chǔ)研究的熱點。有研究報告MTP抑制劑具有強效的降脂作用，對膽固醇和三酰甘油的降低作用可能大于他汀類藥物，并很可能還具有降低Lp(a)作用。
VLDL剛分泌進入血液循環(huán)時，含有極少量的膽固醇酯，而大量的膽固醇酯則來源于HDL，這是由于血液中存在有膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)，后者的生理功能是將HDL中膽固醇酯轉(zhuǎn)移到其他類脂蛋白(主要是VLDL)。
源性三酰甘油是在肝臟中合成的，其最重要的底物是游離脂肪酸。流經(jīng)肝臟的血液中游離脂肪酸含量增加或肝臟自身合成的游離脂肪酸增加，都可加速肝臟合成和分解VLDL。
VLDL分解代謝的初始階段類似于CM，即從HDL中獲Apo CⅡ后，大量的三酰甘油被存在于周圍組織毛細血管床中的LPL水解，釋放出游離脂肪酸，VLDL顆粒逐漸縮小，Apo C和Apo E又轉(zhuǎn)移到HDL顆粒中去。Apo B100保留在VLDL顆粒中，殘留在血液中的顆粒稱為VLDL殘粒(亦有人稱之為IDL)。
?、谥虚g密度脂蛋白(IDL)代謝：
IDL是由VLDL轉(zhuǎn)變而來。IDL在體內(nèi)的分解代謝迅速，因此正常情況下血漿中IDL濃度很低。大約1/2的IDL被LDL受體直接分解代謝。由于IDL含有豐富的Apo E，而LDL受體對Apo E的親和力遠大于Apo B100，所以IDL是因Apo E與LDL受體相結(jié)合而被肝臟攝取，分解代謝釋放出脂質(zhì)。另1/2的IDL則轉(zhuǎn)變?yōu)長DL，這一過程需要有肝脂酶(HL)和Apo E的參與，但其確切機制尚不十分清楚。
③低密度脂蛋白(LDL)代謝：
LDL是由IDL轉(zhuǎn)化而來，但新近的研究結(jié)果提示，肝臟可直接合成分泌少量LDL。一般認為，大多數(shù)LDL是由肝臟內(nèi)和肝外的LDL受體進行代謝，占體內(nèi)LDL代謝的70%～75%，其余的LDL則經(jīng)由非特異性、非受體依賴性的途徑進行代謝。LDL與受體結(jié)合后，LDL顆粒被吞飲，然后進入溶酶體。在溶酶體中，LDL被水解并釋放出游離膽固醇。游離膽固醇可滲入細胞漿膜中，被細胞膜所利用或轉(zhuǎn)換成其他物質(zhì)。而LDL受體則可再循環(huán)。在這個過程中，LDL向細胞提供膽固醇，同時又受到多方面的調(diào)節(jié)，其中最主要的是LDL受體的調(diào)節(jié)。
LDL受體的活性是決定LDL分解代謝速率的重要因素。細胞內(nèi)游離膽固醇的含量可調(diào)節(jié)LDL受體的合成和表達。細胞內(nèi)游離膽固醇含量增加則抑制LDL受體的合成和表達，反之亦然。
有人認為人體內(nèi)的LDL至少由兩個亞組分組成。而且這兩個亞組分LDL的分解速度和代謝途徑均不相同。其中一亞組分LDL迅速地被分解代謝，這是由受體途徑進行的;而另一亞組分則在體內(nèi)清除緩慢，因為是經(jīng)由非受體的途徑。
LDL是所有血漿脂蛋白中首要的致動脈粥樣硬化性脂蛋白。已經(jīng)證明粥樣硬化斑塊中的膽固醇來自血液循環(huán)中的LDL。LDL的致動脈粥樣硬化作用與其本身的一些特點有關(guān)，即LDL相對較小，能很快穿過動脈內(nèi)膜層。近來的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL，具有更強的致動脈粥樣硬化作用。由于小而致密的LDL(sLDL)顆粒易被氧化，所以較大顆粒LDL更具有致動脈粥樣硬化作用。
人體內(nèi)膽固醇可來源于食物，亦可由肝臟合成。內(nèi)源性肝臟合成膽固醇是一個復(fù)雜的過程。膽固醇合成開始于乙酰輔酶A，三分子乙酰輔酶A合成一分子β-羥基β-甲基戎二酸輔酶A(HMG CoA)，然后合成甲羥戊酸，繼而合成鯊烯，最后合成膽固醇。在這個過程中，HMG CoA還原酶是一個關(guān)鍵的限速酶。
(3)高密度脂蛋白(HDL)代謝——膽固醇“逆轉(zhuǎn)運”途徑：
HDL主要是由肝臟和小腸合成。新生的HDL呈碟形，由磷脂、游離膽固醇和載脂蛋白組成，其中的Apo AⅡ含量較Apo AⅠ多。
HDL轉(zhuǎn)運肝外組織細胞中的膽固醇，第一步是與細胞表面結(jié)合，這個過程可能是由HDL受體介導(dǎo)。與LDL不同，HDL與其受體結(jié)合后，并不被細胞吞飲入胞內(nèi)。當HDL與其受體結(jié)合時，可產(chǎn)生一種信號，這種信號則誘導(dǎo)細胞內(nèi)的游離膽固醇向細胞表面轉(zhuǎn)移，最后進入HDL。從細胞來的游離膽固醇，在卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)的作用下酯化成膽固醇酯。膽固醇酯則向HDL中心核轉(zhuǎn)移，以使LCAT作用的活性部位能進一步接受游離膽固醇。新生HDL在接受大量的膽固醇后則變?yōu)槌墒斓腍DL，這時HDL的形狀也由碟形變成球形。由于LCAT酯化膽固醇幾乎發(fā)生在瞬間，因此正常人血液中幾乎難以發(fā)現(xiàn)新生的碟形HDL。
成熟的球形HDL可分為HDL2和HDL3。從新生的HDL顆粒形成的球形HDL是HDL3，其密度高，膽固醇含量相對較少。隨著膽固醇酯的進一步滲入，使HDL的密度降低而形成HDL2。HDL在成熟的過程中除了獲得膽固醇酯外，還獲得一些其他成分，包括Apo AⅠ、Apo C、三酰甘油和磷脂等。
HDL除了參與膽固醇的逆轉(zhuǎn)運外，還為其他脂蛋白提供多種必需成分。例如，HDL將Apo E和Apo CⅡ提供給CM和VLDL，以促進CM和VLDL的分解代謝。此外，HDL還是Apo AⅠ的儲存庫。
由于HDL參與膽固醇的“逆轉(zhuǎn)運”，被認為具有抗動脈粥樣硬化作用。有研究觀察到HDL3以內(nèi)的Apo AⅠ能刺激磷脂酰膽堿降解，因而誘導(dǎo)細胞內(nèi)膽固醇流出。另有動物試驗證實肝細胞膜上有B類Ⅰ型清道夫受體(SR-BⅠ)，是一種高親和力的HDL受體，該受體能選擇性清除HDL中的氧化性膽固醇酯，在膽固醇的“逆轉(zhuǎn)運”中起重要作用。
HDL的抗動脈粥樣硬化作用可能是由于它能將周圍組織包括動脈壁內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟進行代謝有關(guān)。最近有人發(fā)現(xiàn)，HDL還具有抗LDL氧化的作用，并能促進損傷內(nèi)皮細胞的修復(fù)，還能穩(wěn)定前列環(huán)素的活性。曾認為在臨床上測定HDL2亞類濃度對預(yù)測冠心病的價值較大，其敏感性約比總HDL-C高1.5倍。但新近的研究表明，測定HDL3亞類濃度對預(yù)測冠心病具有同樣的價值，并可能大于HDL2亞組分的測定。也有人提出依HDL顆粒所含載脂蛋白而分亞類：含有Apo AI的為Lp AⅠ;含有Apo AI和Apo AⅡ的為Lp AⅠ∶AⅡ。但由于該亞類的檢測方法復(fù)雜，難以在臨床上推廣應(yīng)用，同時該亞類分類法的臨床意義也不十分明確。
3.載脂蛋白結(jié)構(gòu)與功能
載脂蛋白是一類能與血漿脂質(zhì)(主要是指膽固醇、三酰甘油和磷脂)結(jié)合的蛋白質(zhì)，為構(gòu)成血漿脂蛋白的主要成分。在體內(nèi)載脂蛋白具有許多重要的生理功能，如作為配基與脂蛋白受體結(jié)合、激活多種脂蛋白代謝酶等?，F(xiàn)已認識到載脂蛋白不僅對血漿脂蛋白的代謝起著決定性的作用，而且對動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展亦有很大的影響。目前已報道的載脂蛋白有20余種(表2)，而臨床意義較為重要且認識比較清楚的有Apo AⅠ、Apo AⅡ、ApoⅣ、Apo B、Apo CⅡ、Apo CⅢ、Apo E和Apo(a)。此外還有一種蛋白質(zhì)稱為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)，與血漿脂蛋白代謝的關(guān)系非常密切，亦屬于載脂蛋白之列。
(1)載脂蛋白AⅠ(Apo AⅠ)：
ApoAⅠ主要分布于血漿CM、HDL2和HDL3中，約占這3類脂蛋白中蛋白含量的33%、65%和62%。正常情況下血漿中Apo AⅠ濃度為1.00～1.50g/L。成熟的人Apo AⅠ分子質(zhì)量為28.3kD，其分子為單一的多肽鏈。Apo AⅠ主要由小腸和肝臟合成。
Apo AⅠ的生理功能：
①是CM、HDL的結(jié)構(gòu)蛋白;
②作為一種輔助因子，參與激活LCAT，使游離膽固醇酯化;
③參與膽固醇的逆轉(zhuǎn)運過程。
Apo AⅠ的基因缺陷可引起Tangier病，該病的特點是血漿中Apo AⅠ缺乏或明顯減少，常伴有嚴重的低HDL-C血癥。
(2)載脂蛋白AⅡ(Apo AⅡ)：
Apo AⅡ是人HDL顆粒中第2種主要的載脂蛋白，約占HDL中蛋白質(zhì)總量的20%;在HDL2中占15%，而在HDL3中占25%。在乳糜微粒中它的含量可達總載脂蛋白的7%～10%。在VLDL中也有少量Apo AⅡ存在。血漿中Apo AⅡ的濃度為0.35～0.50g/L。Apo AⅡ是由2條各含77個氨基酸的肽鏈組成，分子質(zhì)量為17kD。
Apo AⅡ的生理功能尚不十分清楚，除了作為HDL的結(jié)構(gòu)成分外，可能還具有抑制LCAT活性的作用。亦有人認為，Apo AⅡ是肝脂酶(HL)的激活因子。
(3)載脂蛋白AⅣ(Apo AⅣ)：
Apo AⅣ是一種酸性糖蛋白，分子質(zhì)量46kD。Apo AⅣ是CM、VLDL和HDL的組成成分。健康人空腹血漿Apo AⅣ濃度平均值為0.13～0.16g/L，但也有報道高達0.37g/L。血漿中Apo AⅣ至少以3種方式存在：
①與Apo AⅠ和少量的Apo E一起組成HDL;
②作為單一的載脂蛋白構(gòu)成HDL;
③與少量的膽固醇和磷脂結(jié)合，以游離狀態(tài)存在于脂蛋白缺乏的血漿中。
Apo AⅣ的功能：
①激活卵磷脂膽固醇?；茡Q酶(LCAT);
②參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運;
③輔助激活LPL;
④調(diào)節(jié)食欲。
(4)載脂蛋白B(Apo B)：
Apo B是一類在分子質(zhì)量、免疫性和代謝上具有多態(tài)性的蛋白質(zhì)，依其分子質(zhì)量及所占百分比可分為B100、B48、B74、B26及少量B50。在正常情況下，以Apo Bl00、Apo B48較為重要。Apo B100主要分布于血漿VLDL、IDL和LDL中，占這3類脂蛋白中蛋白含量的25%、60%、95%。而Apo B48則分布于CM中，占其蛋白含量的5%。正常情況下Apo B濃度為0.80～1.00g/L。
Apo B具有如下功能：
①參與VLDL的合成、裝配和分泌;
②Apo Bl00是肝臟合成和分泌富含三酰甘油的VLDL所必需的載脂蛋白;
③與肝素及不同的糖蛋白結(jié)合，可能參與LDL與動脈粥樣斑塊結(jié)合;
④Apo Bl00是VLDL、IDL和LDL的結(jié)構(gòu)蛋白，參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運;
⑤80%的LDL經(jīng)受體途徑清除，Apo B100是介導(dǎo)LDL與相應(yīng)受體結(jié)合必不可少的配體;
⑥Apo B48為CM合成和分泌所必需，參與外源性脂質(zhì)的消化吸收和運輸。
(5)載脂蛋白CⅡ(Apo CⅡ)：
Apo CⅡ是CM、VLDL和HDL的結(jié)構(gòu)蛋白之一，分別占其蛋白成分的14%、7%～10%及1%～3%。Apo CⅡ在血漿中的濃度為0.03～0.05g/L。人Apo CⅡ為含79個氨基酸殘基的單鏈多肽，分子質(zhì)量為9.1kD。
Apo CⅡ具有下列生理功能：
①是脂蛋白脂酶(LPL)不可缺少的激活劑;
②Apo CⅡ還具有抑制肝臟對CM和VLDL攝取的作用;
③可抑制HL的活性，抑制程度與Apo CⅡ濃度呈線性關(guān)系。②Apo CⅡ也能激活LCAT，但其作用遠弱于Apo AⅠ和Apo CⅠ等。
(6)載脂蛋白CⅢ(Apo CⅢ)：
Apo CⅢ是一種水溶性低分子蛋白質(zhì)，主要分布于血漿HDL、VLDL和CM中。正常人血漿中Apo CⅢ的濃度為0.12～0.14g/L，分別占前述三類脂蛋白中的蛋白含量的2%、40%和36%。成熟的Apo CⅢ由79個氨基酸殘基組成，分子質(zhì)量為8.7kD。
Apo CⅢ的生理功能：
①抑制LPL活性;
②使HDL特別是HDL2的部分分解代謝率降低。HDL中Apo CⅢ含量增加，可使肝臟對HDL的清除減慢，反之，HDL中Apo CⅢ含量減少則可造成HDL的清除加快。
(7)載脂蛋白E(Apo E)：
Apo E是一個含有299個氨基酸結(jié)合有磷脂的糖蛋白，其分子質(zhì)量為34kD。Apo E可以在各種組織中合成，但以肝臟為主。正常人血漿Apo E濃度為0.03～0.05g/L。Apo E的濃度與血漿三酰甘油含量呈正相關(guān)。
Apo E的一級結(jié)構(gòu)是一條單多肽鏈，其全部的氨基酸組成順序已經(jīng)被Apo E mRNA的cD-NA分析所證實。其氨基酸組成上含有10%～12%的精氨酸(按其氨基酸摩爾計算)，故曾稱為富含精氨酸載脂蛋白。Apo E是一個多態(tài)性蛋白，有3個常見的異構(gòu)體，即EⅡ、EⅢ和EⅣ。各種Apo E異構(gòu)體的主要區(qū)別是氨基酸一級結(jié)構(gòu)的不同，這涉及半胱氨酸(Cys)和精氨酸(Arg)的交換：EⅢ含一個Cys(第112位);EⅣ不含Cys，但比EⅢ多一個Arg(第112位);EⅡ含2個Cys，但比EⅢ少一個Arg(第158位)。Apo E的二級結(jié)構(gòu)中含有較多的a-螺旋，這種結(jié)構(gòu)在去垢劑或脂類環(huán)境中僅有極微小的改變，是比較穩(wěn)定的。Apo E除具有與LDL受體結(jié)合的能力外，還可以與Apo E受體結(jié)合。Apo E受體只能與ApoE結(jié)合，它只存在于肝臟中。
Apo E的生理功能：
①組成脂蛋白，是CM、VLDL、IDL和部分HDL的結(jié)構(gòu)蛋白;
②作為配體與LDL受體和Apo E受體結(jié)合;
③具有某種免疫調(diào)節(jié)作用;④參與神經(jīng)細胞的修復(fù)。
Apo E基因突變可引起許多Apo E的異構(gòu)體，目前已報道的有近20種，其中多數(shù)可伴隨有高脂蛋白血癥。
(8)載脂蛋白(a)[Apo(a)]：
Apo(a)是構(gòu)成Lp(a)的重要蛋白質(zhì)。Lp(a)是一獨立存在的脂蛋白系統(tǒng)，其脂質(zhì)成分和LDL極為相似，而其蛋白質(zhì)部分由Apo B100和一富含神經(jīng)氨酸的糖蛋白即Apo(a)組成，在完整Lp(a)顆粒中二者以雙硫鍵共價相連，其比例因人而異，可為2∶1，1∶2或1∶1。標準的Lp(a)顆粒中含有一分子質(zhì)量約645kD的Apo(a)分子。Apo(a)是一高度糖化的蛋白質(zhì)，其糖的含量較高，約為Apo B的6倍。Apo(a)約占Lp(a)蛋白組分的20%左右。1987年CeLean等首先應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)檢測Apo(a)的一級分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其分子質(zhì)量為503kD，含有27個Kingle結(jié)構(gòu)，約4529個氨基酸。進一步研究證明，Apo(a)與血漿纖溶酶原約80%左右有同源性，兩者在染色體上的基因位點十分接近，均位于第6號染色體長臂上?；蛭稽c的相近導(dǎo)致了二者的結(jié)構(gòu)十分相似，現(xiàn)已證明，Apo(a)分子由3個結(jié)構(gòu)域組成：疏水性信號肽、KringleⅡ(可以15～37重復(fù)制)和KringleⅣ。
Apo(a)的生理功能目前尚不十分清楚，但已有許多研究均提示血漿中Lp(a)水平升高是冠心病的獨立危險因素。
(9)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白：
20世紀70年代中期有人發(fā)現(xiàn)，血漿無脂蛋白部分含有一種特殊的轉(zhuǎn)運蛋白，能促進血漿各脂蛋白間膽固醇酯、三酰甘油和磷脂的單向或雙向轉(zhuǎn)運和交換，這類特殊轉(zhuǎn)運蛋白稱脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白(LTP)。LTP包括3種成分：膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)、磷脂轉(zhuǎn)運蛋白(PTP)和三酰甘油轉(zhuǎn)運蛋白(TTP)。也有人根據(jù)這類蛋白質(zhì)對熱穩(wěn)定性的不同將其分為兩種：LTP1(熱穩(wěn)定性)和LTP2(熱不穩(wěn)定性)。
CETP系一疏水糖蛋白，分子質(zhì)量約為74kD。用固相競爭放射免疫法測定，正常人群中男性血漿CETP水平為(1.50±0.26)mg/L[(1.50±0.26)μg/ml]，女性為(1.92±0.52)mg/L[(1.92±0.52)μg/ml]。1987年有人從克隆CETP的cDNA測定了CETP的完整一級結(jié)構(gòu)，為17個氨基酸組成的信號肽和476個氨基酸組成的單條多肽鏈，含有豐富的非極性氨基酸。與其他的載脂蛋白相比，含有更多的疏水氨基酸(44%)，另外還散在分布著4個潛在的天冬酰胺相連的糖基化部位。研究表明，CETP分子中疏水基的相互作用對維持其結(jié)構(gòu)起重要作用，而糖基化對CETP的活性形式的形成是必需的。
CETP的主要生理功能是：
①介導(dǎo)HDL中的膽固醇酯與VLDL中的三酰甘油等量交換，亦促進HDL中的膽固醇凈轉(zhuǎn)運;同時在HDL顆粒之間的膽固醇酯轉(zhuǎn)運中也起作用;
②促進脂固醇酯在細胞與血漿脂蛋白間的轉(zhuǎn)運，參與膽固醇的逆轉(zhuǎn)運過程。
有關(guān)CETP與動脈粥樣硬化的關(guān)系尚不明確。有研究提示，純合子CETP缺乏癥者罹患冠心病的危險性降低。
3.血脂異常引起動脈粥樣硬化的發(fā)生機制
(1)脂質(zhì)浸潤學(xué)說：
盡管動脈粥樣硬化的發(fā)病機制還不十分清楚，但脂質(zhì)浸潤學(xué)說是比較早得到公認的學(xué)說之一。它認為動脈粥樣硬化病變主要是因血漿脂質(zhì)水平升高所引起。由于血漿脂質(zhì)水平升高促使大量脂質(zhì)尤其是膽固醇進入動脈壁，并在局部沉積聚集，引起局部巨噬細胞和平滑肌細胞集結(jié)，這些細胞吞噬脂質(zhì)后形成泡沫細胞;同時細胞合成間質(zhì)增多，血管內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致動脈粥樣硬化病變形成。
脂質(zhì)浸潤學(xué)說具有比較堅實的科學(xué)依據(jù)，得到了大部分學(xué)者的認同。后續(xù)的許多研究資料也進一步支持此說：
①血脂水平與動脈粥樣硬化發(fā)病率呈正相關(guān)，降低血漿膽固醇濃度可明顯降低冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病率和嚴重程度。
②放射性核素標記實驗證實動脈壁內(nèi)的脂質(zhì)來自血液。
③動脈粥樣斑塊內(nèi)存在大量脂質(zhì)，尤其是膽固醇酯，泡沫細胞中堆積的也主要是膽固醇酯。
④高脂、高膽固醇飼料喂養(yǎng)動物均可引發(fā)類似人類動脈粥樣硬化的病變。
⑤家族性高膽固醇血癥患者僅僅由于細胞表面低密度脂蛋白受體功能缺陷，導(dǎo)致血漿膽固醇水平極度升高，就使患者早年發(fā)生動脈粥樣硬化，有力地證明高脂血癥在動脈粥樣硬化發(fā)生中的重要地位。此外，大量流行病學(xué)調(diào)查均已證實血漿膽固醇水平的升高與冠心病的發(fā)生之間的密切關(guān)系。
有關(guān)血漿脂質(zhì)侵入動脈壁的機制，許多學(xué)者應(yīng)用免疫組織化學(xué)、定量免疫電泳、核素標記等技術(shù)的研究取得了重要結(jié)果，對血脂跨越內(nèi)皮進入內(nèi)膜的具體途徑有了較深入的認識。目前一般認為脂蛋白浸潤入動脈內(nèi)膜主要有兩條途徑。一是血漿脂質(zhì)隨同血漿其他成分一起非選擇性地浸入動脈壁，這個過程實際上就是通過細胞間隙的超濾作用，多數(shù)學(xué)者認為這是血漿脂蛋白進入動脈壁的主要途徑;二是血漿中脂質(zhì)由內(nèi)皮細胞血管腔面的胞膜小泡攝取，通過穿胞作用進入內(nèi)皮下間隙，有學(xué)者認為這種穿胞作用可能是LDL通過動脈內(nèi)皮細胞的主要途徑。
(2)血漿脂質(zhì)成分對動脈粥樣硬化的作用特點：
與動脈粥樣硬化發(fā)生過程相關(guān)的血漿脂質(zhì)成分主要是低密度脂蛋白(LDL)、脂蛋白(a)、三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白(HDL)。
①LDL：
LDL是最早確定的獨立危險因素，大量證據(jù)表明血漿LDL水平升高與動脈粥樣硬化發(fā)生之間的因果關(guān)系。但由于經(jīng)LDL受體進入細胞的LDL水解后產(chǎn)生的游離膽固醇可引起負反饋調(diào)節(jié)，所以LDL本身并不會導(dǎo)致細胞內(nèi)的膽固醇積聚;而滯留于內(nèi)皮下的LDL經(jīng)過細胞氧化修飾形成氧化低密度脂蛋白(oxLDL)，之后oxLDL可通過細胞膜上的清道夫受體介導(dǎo)進入細胞，由于經(jīng)過清道夫受體途徑攝入胞內(nèi)的膽固醇缺乏負反饋調(diào)節(jié)機制，促使oxLDL不斷攝入胞內(nèi)造成脂質(zhì)大量積聚，導(dǎo)致泡沫細胞形成。
?、贚p(a)：
經(jīng)過長時間的研究探討，已經(jīng)確定Lp(a)是動脈粥樣硬化的一個獨立危險因素，還是冠心病的重要預(yù)報因子。Lp(a)致動脈粥樣硬化的機制比較復(fù)雜，可能與下述過程有關(guān)：Lp(a)化學(xué)修飾之后可通過清道夫受體介導(dǎo)大量進入巨噬細胞，促使泡沫細胞形成;Lp(a)與鈣離子或多聚葡胺結(jié)合后很容易在動脈壁和其他組織中沉積;沉積于受損傷的血管內(nèi)皮細胞下的Lp(a)還可促進血管平滑肌細胞的增殖。
③HDL：
HDL具有防止動脈內(nèi)膜脂質(zhì)堆積，抑制動脈粥樣硬化病變形成的作用。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實血漿HDL水平與動脈粥樣硬化心血管病的發(fā)病率呈負相關(guān)，血漿HDL減少是動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素之一;提高血漿HDL水平可以減少膽固醇在血管壁的沉積，縮小斑塊脂質(zhì)并且可以阻止脆性斑塊的形成。HDL的抗動脈粥樣硬化作用主要與其促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運以清除動脈壁多余的膽固醇有關(guān)。
④三酰甘油：
經(jīng)過近30年的研究，1999年在希臘雅典召開的第71屆歐洲動脈粥樣硬化年會上總結(jié)評價三酰甘油與動脈粥樣硬化的關(guān)系，證實了富含三酰甘油的脂蛋白(TRLs)與冠狀動脈狹窄程度呈顯著正相關(guān)，確定TRLs在動脈粥樣硬化病變進展中的重要作用。2003年國際動脈粥樣硬化學(xué)會(LAs)發(fā)布的《動脈粥樣硬化性心血管病預(yù)防綜合指南》也將血漿三酰甘油水平升高列為冠心病的獨立危險因素。目前除集中研究TRLs在動脈粥樣硬化病變發(fā)生過程中的直接作用之外，更引人注目的是對高三酰甘油血癥所伴隨的各種異常狀態(tài)在動脈粥樣硬化發(fā)病過程影響的研究。
盡管動脈粥樣硬化的脂質(zhì)浸潤學(xué)說得到很多研究結(jié)果的支持和多數(shù)學(xué)者的認同，并且對動脈粥樣硬化性心血管病的預(yù)防和診治具有指導(dǎo)意義，但是如果只重視血脂而忽略血管壁那就不是完全的學(xué)說。事實上，動脈粥樣硬化病變好發(fā)的部位和分布的特點不是該學(xué)說所能圓滿解釋的，并且臨床研究也顯示冠心病病變的嚴重程度與血脂水平之間也缺乏平行關(guān)系等，這些都有待繼續(xù)研究完善。
