小兒IgA腎病疾病病因
一、發(fā)病原因
病因還不十分清楚，與多種因素有關。多數(shù)學者認為本癥是含有IgA的循環(huán)免疫復合物在腎內(nèi)沉積而致病。復合物中的抗原可能與呼吸道或胃腸道黏膜處感染的病毒、細菌，或食物中的某些成分有關。
二、發(fā)病機制
1.由于腎組織內(nèi)有IgA、C3和和(或)IgA、IgG的沉積，
因此IgA腎病是一種免疫復合物性腎炎，其發(fā)病與IgA免疫異常密切相關，目前有關研究已深入到IgA分子結構水平。
(1)免疫球蛋白A的結構與特征：
IgA是一種重要的免疫球蛋白，約占血清總免疫球蛋白的15.2%，80%的血清IgA是以單體四條鏈的形式出現(xiàn)，單體間的連接靠二硫鍵和J鏈穩(wěn)定。依α重鏈抗原性不同將IgA分為2個血清型，即IgA1和IgA2。 IgA1是血清中的主要亞型，占80%～90%，IgA2僅占10%～20%。IgA1絞鏈區(qū)比IgA2長1倍，IgA2又可分為IgA2m(1)和IgA2m(2)，盡管血清IgA2濃度僅及IgA1的1/4，但分泌液中1gA2濃度與IgA1相等。在IgA2m(1)結構中，α鏈與輕鏈間無二硫鍵，靠非共價鍵連接，但輕鏈間及α鏈間則有二硫鍵相連接。另一種形式的IgA稱為分泌型IgA(SIgA)，存在于人的外分泌物中，如唾液、眼淚、腸內(nèi)分泌物以及初乳中。分泌型IgA與血清型不同，它是一個二聚體分子，帶一個J鏈和另一個外分泌成分(SC)，組成(IgA)2-J-SC復合物。而血清型則是(IgA)2-J組成。 J鏈由137個氨基酸構成，分子量1500，是一種酸性糖蛋白，含8個胱氨酸殘基，6個與鏈內(nèi)二硫鍵形成有關，而2個與α鏈的連接有關。已知α鏈的C末端有18個額外的氨基酸殘基，J鏈是通過與α鏈的C端的第2個半胱氨酸殘基與α鏈相連的。兩者都是由漿細胞產(chǎn)生，并且在分泌時就連接在一起了。 SC是由黏膜組織或分泌腺體中的上皮細胞合成的，通過二硫鍵同人SIgA的2個單體IgA中的一個相連接，SC是由549～558個氨基酸組成的多肽鏈，分子量約7萬，糖基含量高達20%。其多肽鏈上有5個同源區(qū)，每個同源區(qū)由104、114個氨基酸組成，這些同源區(qū)在立體結構上與Ig相似?，F(xiàn)已知連接到α鏈是在Fc區(qū)，但精確定位尚不清楚。SIgA的構型可能是：
①一種堆加起來的Y型排列;
②末端對末端的排列，兩個IgA通過Fc α區(qū)相連接，組成雙Y字型結構。局部組織漿細胞產(chǎn)生的(IgA)2-J通過：
①與上皮細胞基底側表面的SC結合后，形成IgA-J-SC，轉送到一個囊泡中的頂端表面而分泌出去;
②(IgA)2-J經(jīng)淋巴管進入血液循環(huán)，同肝細胞表面的SC結合而清除，再經(jīng)肝細胞的囊泡機制而轉進入膽道，末端相互連接可形成末端開放的多聚體，而且一個明顯的特征是多聚體大小的異質性，血清中IgA有20%是以多聚體形式存在的，且沉降系數(shù)為10s、13s、15s不等，此外IgA有易于同其他蛋白質形成復合物的傾向，這都是由于α鏈的氨基酸殘基極易于形成分子間的二硫鍵。IgA分子結構的這些特性在IgA腎病的發(fā)生上有重要意義。
(2)IgA在腎小球系膜區(qū)的沉積：
在IgA腎病中，IgA沉積的方式與腎小球的病理變化是相平行的。系膜區(qū)的IgA沉積伴隨系膜增生，毛細血管上的沉積則伴隨血管內(nèi)皮的改變。引起IgA沉積的病理因素有：
①抗原從黏膜處進入體內(nèi)并刺激IgA免疫系統(tǒng)，抗原成分范圍很廣包括微生物、食物(卵白蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白)等。
②IgA免疫反應異常導致高分子量的多聚IgA形成。
③結合抗原的多聚IgA通過靜電(λ鏈)、受體(FeaR)或與纖維連接蛋白結合而沉積于腎臟，已發(fā)現(xiàn)血清中IgA-纖維連接蛋白復合物是IgA腎病的特征。
④其他IgA清除機制(如肝臟)的受損或飽和?，F(xiàn)有的研究表明，IgA腎病中在腎小球內(nèi)沉積的IgA主要是多聚的λ-IgA1，IgA腎病患者的血清IgA1、多聚IgA、λ-IgA1水平均可見增高?；颊連細胞存在β-1，3半乳糖基轉移酶(β-1，3GT)的缺陷，導致IgA1絞鏈區(qū)O型糖基化時，末端鏈接的半乳糖減少，這一改變可能影響IgA1與肝細胞上的寡涎酸蛋白受體(ASGPR)結合而影響IgA的清除，而且能增加其與腎臟組織而沉積的結合。 Harpel等采用原位雜交技術研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病腸道黏膜表達合成多聚IgA的必需成分J鏈mRNA水平降低，而骨髓則升高。此外，扁桃體PIgA1產(chǎn)生也增多。由于扁桃體PIgA產(chǎn)量遠低于黏膜及骨髓，因此，沉積在腎組織中的PIgAl可能主要來源于骨髓而非扁桃體及黏膜。
(3)IgA腎病的免疫異常：
對IgA腎病體液及細胞免疫的廣泛研究，表明IgA腎病患者存在免疫異常，包括：
①自身抗體：Fornesier等已在腎病病人血清中發(fā)現(xiàn)有針對腎臟系膜細胞胞漿大分子成分的抗體。此外還有針對基底膜Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原纖維層粘蛋白、Gliadin等成分的抗體。在部分病人血液中還發(fā)現(xiàn)IgA型抗中性粒細胞胞漿抗體(IgA-ANCA)。IgA腎病接受同種腎移植后，在移植腎中重新出現(xiàn)IgA腎病病理改變者高達40%～50%，這些資料均說明自身抗體在IgA腎病的發(fā)病中起重要作用。
②細胞免疫：研究表明，細胞免疫功能的紊亂也在IgA腎病發(fā)病中起重要作用。IgA特異性抑制T細胞活性的下降導致B淋巴細胞合成IgA的增加。T輔助細胞(Th)數(shù)在IgA腎病活動期也增高，因此活動期時Th/Ts增高。具有IgA特異性受體的T細胞稱為Tα細胞，Tα細胞具有增加IgA產(chǎn)生的作用。有人發(fā)現(xiàn)IgA腎病尤其是表現(xiàn)為肉眼血尿的患者Tα明顯增多，Tα輔助細胞明顯增多導致了IgA合成的增多。
③細胞因子與炎癥介質：許多細胞因子參與了免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，包括淋巴因子、白介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子、多肽生長因子，這些細胞因子對于行使正常的免疫功能起重要作用，在異常情況下也會導致細胞因子網(wǎng)絡的失調(diào)，從而產(chǎn)生免疫損傷。在腎小球系膜細胞增生的過程中，細胞因子與炎癥介質(補體成分MAC、IL-1、MCP-1、活性氧等)發(fā)揮著重要作用。
④免疫遺傳：已有家族成員先后患IgA腎病的報道，提示遺傳因素在IgA腎病中有重要作用。IgA腎病相關的HLA抗原位點也報道不一，歐美以Bw35，日本和我國以DR4多見，也有報道我國北方漢族以DRWl2最多見，此外還有與B12、DR1以及IL-RN.2等位基因，ACED/D基因型相關的報道。
2.病理改變特點
光鏡表現(xiàn)為腎小球系膜增生，程度從局灶、節(jié)段性增生到彌漫性系膜增生不等。部分系膜增生較重者可見系膜插入，形成節(jié)段性雙軌。有時還見節(jié)段性腎小球硬化、毛細血管塌陷、球囊粘連。個別病變嚴重者可出現(xiàn)透明樣變、全球硬化，個別有毛細血管管襻壞死及新月體形成。Masson染色可見系膜區(qū)大量嗜復紅沉積物，這些沉積物具有診斷價值。Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原及層粘蛋白，纖維連結蛋白在IgA腎病腎小球毛細血管襻的表達明顯增加，Ⅰ、Ⅲ型膠原在系膜區(qū)表達也明顯增加，多數(shù)患者腎小管基底膜Ⅳ型膠原表達也增加。電鏡下主要為不同程度的系膜細胞和基質增生，在系膜區(qū)有較多的電子致密物沉積，有些致密物也可沉積于內(nèi)皮下。近年報道，腎小球基底膜超微結構也有變化，10%左右的IgA腎病有基底膜變薄，究竟是合并薄基底膜病還是屬于IgA腎病的繼發(fā)改變尚不清楚。 WHO對本病的病理分級：
(1)Ⅰ級：光鏡大多數(shù)腎小球正常，少數(shù)部位有輕度系膜增生伴(不伴)細胞增生，稱微小改變，無小管和間質損害。
(2)Ⅱ級：少于50%的腎小球有系膜增生，罕有硬化、粘連和小新月體，稱輕微病變，無小管和間質損害。
(3)Ⅲ級：局灶節(jié)段乃至彌漫性腎小球系膜增寬伴細胞增生，偶有粘連和小新月體，稱局灶節(jié)段性腎小球腎炎。偶有局灶性間質水腫和輕度炎癥細胞浸潤。
(4)Ⅳ級：全部腎小球示明顯的彌漫性系膜增生和硬化，伴不規(guī)則分布的、不同程度的細胞增生，經(jīng)?？梢姷交膹U的腎小球。少于50%的腎小球有粘連和新月體，稱彌漫性系膜增生性腎小球腎炎。有明顯的小管萎縮和間質炎癥。
(5)Ⅴ級：與Ⅳ級相似但更嚴重，節(jié)段和(或)球性硬化、玻璃樣變、球囊粘連，50%以上的腎小球有新月體，稱之為彌漫硬化性腎小球腎炎。小管和間質的損害較Ⅳ級更嚴重。
