一、發(fā)病原因
急進性腎炎的病因有4類：①原發(fā)性腎小球疾病;②與感染性疾病有關;③與多系統(tǒng)疾病有關;④與藥物的應用有關。與感染性疾病、多系統(tǒng)疾病及藥物應用有關的急進性腎炎本文不討論，本章著重介紹原發(fā)性腎小球疾病引起的急進性腎炎。在這種情況下，急進性腎炎可以是首發(fā)疾病，也可以在另一種原發(fā)性腎小球疾病慢性過程中出現(xiàn)。按免疫病理分類，急進性腎炎可分為3型：①免疫復合物介導的急進性腎炎;②抗腎小球基膜(GBM)抗體介導的急性腎炎;③抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關性急進性腎炎。
二、發(fā)病機制
1.抗腎小球基底膜抗體型腎炎(Ⅰ型)
占本病10%～30%。免疫熒光檢查可見腎小球基底膜(GBM)上有彌漫性細線狀沉積，主要成分為IgG，偶為IgA常伴C3，亦有人觀察到C3可呈顆粒狀沉積，甚至IgG亦可變?yōu)轭w粒狀沉積，并伴電鏡下電子致密物沉積形成。目前已公認這是抗腎小球基底膜(GBM)抗體與腎小球相應抗原結(jié)合的結(jié)果。
2.免疫復合物型腎炎(Ⅱ型)
占本病30%左右。在我國則主要為本型。筆者等總結(jié)20例中17例為Ⅱ型?；颊哐迕庖邚秃衔锟沙赎栃?。免疫熒光證實腎小球基底膜及系膜區(qū)呈彌漫性顆粒狀沉積，主要成分為IgC、IgM，偶有IgA，伴有C3。本型的病理及免疫病理特別類似于免疫復合物介導的動物實驗性腎炎，提示本型與抗原(感染性或自身抗原)抗體形成的循環(huán)免疫復合物和(或)原位免疫復合物有關。
3.其他機制(Ⅲ型)
約50%本病患者腎組織經(jīng)免疫熒光及電鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)或僅微量免疫沉積物，循環(huán)抗GBM抗體及免疫復合物亦陰性。可能系非免疫機理或細胞介導免疫致病。近年發(fā)現(xiàn)70%～80%本型患者是小血管炎腎損害或稱為單純累及腎臟的小血管炎。有學者認為，由于腎活檢所見只是病變動態(tài)過程的一個階段，本型病人可能在發(fā)病早期有免疫球蛋白沉著，但繼而被浸潤的中性白細胞單核細胞所吞噬或消化而轉(zhuǎn)為陰性或微量。
4.細胞免疫介導炎癥
通過腎毒血清腎炎模型及病人材料對本病的細胞免疫介導炎癥機理得到比較充分的研究。巨噬細胞和T淋巴細胞在病人和實驗動物的腎小球和腎間質(zhì)都有肯定的浸潤。腎小球中巨噬細胞是主要的浸潤細胞。
浸潤于腎臟的巨噬細胞和T淋巴細胞主要通過產(chǎn)生細胞因子而起致病作用。如巨噬細胞可以產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF-α。轉(zhuǎn)化生長子(TGF)、血小板源生長因子(PDGF)及血小板活化因子(PAF)等，近年研究表明本病患者的腎小球培養(yǎng)液中IL1活性升高伴組織學檢查巨噬細胞浸潤;而應用IL1受體拮抗劑于實驗性新月體腎炎后蛋白尿減少，腎功能得以維持，組織學病變減輕，也伴有巨噬細胞浸潤的明顯減少。T淋巴細胞可以產(chǎn)生干擾素(IFN-y)、IL-2、IL-4及集落刺激因子(CM-CSF)等。此外，這2種細胞又都可以起抗原呈遞細胞(APC)的作用，特別是T細胞吸引和激活其他炎癥細胞的作用是其在腎小球炎癥中主要的作用機制。
中性白細胞于本病早期炎癥發(fā)生過程中的作用也已得到證實。除吞噬作用外，中性白細胞產(chǎn)生蛋白酶及活化氧分子均對腎臟造成嚴重損傷。但是動物實驗顯示中性白細胞浸潤中發(fā)生于本病的初12h左右。
綜上所述，本病是由多種病因和不同發(fā)病機制引起的包括多種疾病的綜合征。
新月體形成的基本機制與腎小球基底膜破有關，使得血漿成分及血管中的單核巨噬細胞大量逸出至腎小囊，后者為組成新月體的主要細胞成分之一。能釋放較大量多肽細胞生長因子，如IL1、PDGF，刺激壁層上皮細胞增生，分化。在新月體的形成過程中巨噬細胞對于纖維蛋白的沉積起著關鍵作用。實驗研究證明耗竭巨噬細胞后，可防止纖維蛋白的沉積。新月體的細胞于1～2天開始表達膠原的基因，同時，間質(zhì)的成纖維細胞通過斷裂的腎小囊壁進入，分泌膠原形成纖維化，已證實腎小囊壁斷裂的程度與新月體纖維化程度成正比。
5.病理改變
急性期腎臟腫大，表面光滑，呈蒼白或暗色?？捎悬c狀或片狀出血點，故稱“蚤咬腎”和“大彩腎”切面可見腎皮質(zhì)增厚，髓質(zhì)淤血。
(1)光學顯微鏡所見：
?、俪淙谀I小囊的新月體，受累腎小球占50%～70%以上，可達100%，為本型腎炎的特征性形態(tài)學改變。腎小囊壁細胞在2～3層以上。受累腎小囊的病變程度可有不同，輕者僅少量細胞于腎小囊中，嚴重者充填整個腎小囊，使之閉塞，并壓迫腎小球血管襻，甚至形成“環(huán)形體”診斷本病的標準不一，一般認為新月體超過腎小囊面積的50%，受累腎小球數(shù)量超過50%。低于此標準者稱“少量小新月體形成”不列入本病之診斷。
發(fā)病初期，新月體主要由細胞成分所組成叫細胞新月體，新月體的細胞成分與病變程度相一致，病變嚴重而廣泛，腎小囊基膜斷裂者，巨噬細胞浸潤為主;病變輕，腎小囊及腎小球基底膜完整性保持者，以壁層上皮細胞增生為主。膠原成分于發(fā)病第2天內(nèi)即出現(xiàn)，所以本病硬化發(fā)展很快。以膠原纖維沉著為主叫纖維新月體。繼而新月體內(nèi)可出現(xiàn)裂隙，使封閉的腎小囊呈現(xiàn)部分再通現(xiàn)象。
新月體可以分成3種類型：①細胞性新月體;②纖維細胞性新月體;③纖維性新月體。細胞性新月體是新月體形成的起始階段，當腎小球周圍的成纖維細胞通過腎小囊壁的破損處進入腎小囊腔后，就逐漸演變?yōu)槔w維細胞性和纖維性新月體。細胞性新月體時，腎小囊內(nèi)主要是細胞積聚，沒有或很少有膠原沉積。目前對于細胞性新月體的組成仍有爭議，一些研究顯示了其主要成分是上皮細胞，而另一些實驗則證明了其主要成分是巨噬細胞，這說明細胞性新月體是高度異源性的。細胞性新月體有時可以自發(fā)溶解，尤其是腎小囊結(jié)構完整，囊腔內(nèi)以上皮細胞積聚為主時，自發(fā)溶解的機會更大。但是如果腎小囊內(nèi)的巨噬細胞持續(xù)積聚，那么細胞性新月體就進一步發(fā)展，以后腎小球周圍的成纖維細胞和T細胞也進入腎小囊腔，導致膠原沉積，此時即成為纖維細胞性新月體。隨著膠原沉積的進一步增加，囊腔內(nèi)的細胞逐漸減少，消失，成為纖維性新月體。
?、谀I小球毛細血管襻受新月體擠壓血管襻本身變化程度不一，小血管炎引起者有節(jié)段性纖維素樣壞死、缺血及血栓形成，甚至血管襻節(jié)段性硬化;抗基底膜腎炎者腎小球毛細血管基底膜斷裂，腎小球毛細血管襻細胞增生很輕微;但感染后急性腎炎(Ⅱ型)毛細血管襻細胞增生明顯，伴有中性白細胞浸潤及上皮下嗜復紅蛋白廣泛沉積。
系膜基質(zhì)常增生，有時呈假小葉分隔腎小球。應用單抗免疫組化技術鑒定腎小球細胞成分，發(fā)現(xiàn)本病腎小球中CD4 、CD8 T細胞增多，單核巨噬細胞數(shù)目明顯增多。
③腎小管：腎小管病與腎小球及腎間質(zhì)的病變嚴重程度有相應關系，腎小管上皮細胞可出現(xiàn)滴狀變性、脂肪變性及萎縮等變化，有人發(fā)現(xiàn)這型腎炎常有抗腎小管基底膜抗體存在，所以腎小管上皮細胞常常大量剝脫，甚至部分腎小管呈現(xiàn)壞死變化。
?、苣I間質(zhì)及腎血管：本病常伴廣泛腎間質(zhì)病變。疾病初期腎間質(zhì)常見多少不等的中性白細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，疾病進展則有彌漫性或局灶性的單核巨噬細胞、淋巴細胞以及漿細胞的浸潤。間質(zhì)水腫和纖維化在病變腎小球周圍尤為明顯。
⑤腎纖維化：發(fā)展很快，臨床及動物實驗均表明，本病時腎小球膠原纖維增生開始于炎癥性增生之際，一旦發(fā)生新月體很快即發(fā)展為腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、小管萎縮。
(2)電鏡：
腎小球毛細血管基膜和系膜區(qū)依病因不同可在不同的部位出現(xiàn)電子致密或無電子致密物，并常見纖維素沉積及微血栓形成。在Ⅲ型原發(fā)性新月體性腎炎中，系膜區(qū)或毛細血管壁無電子致密物。Ⅱ型原發(fā)性新月體性腎炎可見電子致密物布于整個系膜區(qū)并不規(guī)則分布于內(nèi)皮下。腎小球毛細血管壁增寬和毛細血管內(nèi)皮下區(qū)皮細胞與基節(jié)段性分離，毛細血管腔內(nèi)有纖維蛋白，并直接附于基膜及腎小囊內(nèi)與細胞混雜。毛細血管叢部分或全部塌陷，基膜可出現(xiàn)裂隙，局部或廣泛分離。這些損害可見于各型原發(fā)性新月體性腎炎，但以第Ⅰ型多見。沉積物的范圍和定位對原發(fā)性和繼發(fā)性新月體性腎小球腎炎;如果沉積物主要在上皮下，并有駝峰狀結(jié)構，則提示了有感染后的致病因素存在;上皮下致密物伴基膜樣物質(zhì)“釘突狀”改變是潛在的膜性腎病的指征;大量內(nèi)皮下沉積物的機化結(jié)構(“指印”)，提示IgG/IgM冷球蛋白血癥或系統(tǒng)性紅斑狼瘡;腎小球膜的電子致密物沉積提示膜增生性腎小球腎炎Ⅱ型(致密沉積物病)。
電鏡下，新月體在早期階段可見較多的巨噬細胞、中性多形核粒細胞，并有纖維素沉積;后期可見上皮細胞增生，基膜樣物質(zhì)形成，伴有成纖維細胞增生，膠原纖維形成。
(3)免疫熒光：
免疫熒光發(fā)現(xiàn)對鑒別原發(fā)新月體性腎炎的致病機制有很大價值。在Ⅰ型原發(fā)性新月體性腎炎中，多數(shù)顯示光滑的線狀IgG(少數(shù)為IgA)沿腎小球毛細血管壁沉積，偶爾伴有C3以同樣方式沉積。但在嚴重損傷的腎小球中，很難辨認沉積物的形態(tài)，C3沉積物也可能是不規(guī)則的，甚至是顆粒狀的。也有一些患者表現(xiàn)為線狀IgG沉積和清晰的顆粒狀C3沉積，C3與電子致密物有關。另外，線狀IgG沉積物也可能發(fā)展成顆粒狀，使其與其他形式的原發(fā)性新月體性腎炎混淆。Ⅱ型原發(fā)性新月體性腎炎免疫熒光下顯示散在的系膜區(qū)和周圍毛細血管壁的IgG和IgM沉積物，但不一樣定伴有C3沉積。若有廣泛的IgG、IgM和IgA沉積物，特別是伴有C1q，C4和C3則應高度懷疑SLE;若沉積物以IgA為主則應歸入IgA腎病或過敏性紫癜病例;系膜區(qū)或周圍毛細血管的孤立的C3沉積物應懷疑膜增生性腎小球腎炎的存在。Ⅲ型原發(fā)性新月體性腎炎熒光下沒有或僅有微量免疫球蛋白沉積物。所有的新月體性腎炎免疫熒光下均可證明新月體內(nèi)有纖維蛋白相關抗原的存在。
