狼瘡腎炎疾病病因
一、發(fā)病原因
SLE及狼瘡腎炎(LN)的病因尚未完全明確。主要認為是由多因素所致，如遺傳、病毒感染、免疫異常、陽光或紫外線的照射、某些藥物誘發(fā)及雌激素等引起的自身免疫炎性疾病。其引發(fā)的腎臟病變(即LN)為典型的自身免疫復合物腎炎。
1.免疫遺傳缺陷
SLE的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)，家族發(fā)病率高達3%～12%，有明顯家族聚集傾向。在對SLE患者的HLA系進行了廣泛研究后發(fā)現(xiàn)了與SLE密切相關(guān)的基因主要在HLA的某些基因位點上，尤其是HLA DR區(qū)，HLA表現(xiàn)型呈多型性。研究證實在人群中具有單倍體型HLA B8/DR2者，較易產(chǎn)生細胞及體液的超敏免疫反應;這可能是由于T及B淋巴細胞及抗原呈細胞上HLA編碼的多態(tài)所致，表現(xiàn)為T抑制細胞功能低下，自身抗體及球蛋白增高?，F(xiàn)在有人認為SLE易感基因為T細胞抗原受體不同結(jié)構(gòu)的基因。近來研究發(fā)現(xiàn)T細胞B鏈的一些多肽結(jié)構(gòu)與HLA DR在同一個體中同時出現(xiàn)，提高了SLE發(fā)病的可能性。另外，SLE還存在多種補體缺陷，如C2、C1q、C1r、C1s、C4、C5、C8和Bf、TNF、C1酯酶抑制因子缺乏等。這些補體成分或遺傳基因缺陷，均可影響到補體傳統(tǒng)激活途徑，增加機體對感染等激發(fā)因子的敏感性而與SLE易感性相關(guān)。
2.外界環(huán)境因素
誘發(fā)或加重SLE的外界因素眾多，其中慢性感染、藥物、物理因素、情緒刺激、生活環(huán)境等都較為重要。
(1)慢性感染：
常見者為慢性病毒感染，在電子顯微鏡下發(fā)現(xiàn)SLE病人組織中有管網(wǎng)狀包涵體，與副黏病毒的核蛋白及核心的管狀結(jié)構(gòu)相似，但進一步研究認為這是一種細胞損害的非特異性表現(xiàn)。也有人從SLE患者腎小球內(nèi)皮細胞漿、血管內(nèi)皮細胞、皮損中都發(fā)現(xiàn)類似包涵體的物質(zhì)。但從含包涵體樣物質(zhì)的組織還未能分離出病毒，故這些物質(zhì)與病毒感染關(guān)系有待證實。在SLE病人中，存在多種高滴度的抗病毒抗體，例如抗麻疹、抗風疹、抗副流感、抗EB病毒、抗流行性腮腺炎、抗黏病毒等抗體。在患者血清中還有ds-DNA、dsRNA和RNA-DNA等反轉(zhuǎn)錄病毒的抗體。也有人提出SLE的發(fā)病與C型RNA病毒有密切關(guān)系?？偟膩碇v，不少跡象說明病毒感染可能是SLE的病因之一，但尚未證實病毒感染與SLE病人的免疫調(diào)節(jié)異常及發(fā)生自身免疫有關(guān)。此外，也有人認為SLE的發(fā)病與結(jié)核或鏈球菌感染有關(guān)。
(2)藥物：
多種藥物與SLE發(fā)病有關(guān)，但致病機制各不相同。
?、僬T發(fā)SLE癥狀的藥物有青霉素、磺胺類、保泰松、金制劑等。這類藥物進入體內(nèi)，先引起變態(tài)反應，然后激發(fā)狼瘡素質(zhì)或使?jié)撛诘腟LE患者發(fā)病，或使患有SLE者病情加重，停藥不能阻止病情發(fā)展。
②引發(fā)狼瘡樣綜合征的藥物有肼屈嗪、普魯卡因胺、氯丙嗪、苯妥英鈉、異煙肼、丙基及甲硫氧嘧啶等。這類藥物長時間大劑量使用后，患者可出現(xiàn)SLE的臨床癥狀和實驗室改變，但發(fā)病機制尚未清楚。有人認為氯丙嗪在紫外線照射后與可溶性核蛋白結(jié)合增強其免疫性，肼屈嗪與可溶性蛋白結(jié)合，在體內(nèi)能增強自身組織成分的免疫原性。此類患者在停藥后癥狀能自行消退或殘留少數(shù)癥狀不退。隨著新藥品的不斷出現(xiàn)，也有人認為藥物可作為外源性載體，與宿主組織決定簇結(jié)合，誘發(fā)自身抗體產(chǎn)生。因此，臨床使用藥物時應注意藥物性狼瘡的發(fā)生。
(3)物理因素：
約1/3 SLE患者對日光過敏，紫外線能誘發(fā)皮損或使原有皮損加劇，少數(shù)病例且可誘發(fā)或加重系統(tǒng)性病變。正常人皮膚組織中雙鏈DNA經(jīng)紫外線照射后可發(fā)生二聚化，形成胸腺嘧啶二聚體，而去除紫外線照射后，可修復解聚。SLE患者有修復二聚化DNA的缺陷，過多的胸腺嘧啶二聚體則可能成為致病性抗原。也有人認為紫外線照射可使皮膚細胞受損，抗核因子得以進入細胞內(nèi)，與胞核發(fā)生作用，產(chǎn)生皮膚損害。另外，X線照射、寒冷、強烈電光照射也可誘發(fā)或加重SLE病情。
(4)飲食：
含有補骨脂素的食物，如芹菜、無花果、歐洲防風等，具有增強SLE患者光敏感的潛在作用;含有聯(lián)胺基因的蘑菇、煙熏食物、食物染料及煙草等可誘發(fā)藥物性狼瘡;含有L-刀豆素的苜蓿類的種子、新芽及其他豆莢類等也可誘發(fā)狼瘡。限制熱量及脂肪酸的攝入量可降低鼠狼瘡的嚴重程度，推測此舉可能對SLE患者有益。
(5)其他：
石棉、硅石、氯化乙烯及含有反應性芳香族胺的染發(fā)劑可能與SLE發(fā)病有關(guān)。嚴重的生理、心理壓力皆可誘導SLE的突然發(fā)作。
3.內(nèi)分泌因素
SLE主要累及女性，育齡期女性的患病率比同齡男性高9～13倍，但青春期前和絕經(jīng)期后女性患病率僅略高于男性。故認為雌激素與SLE發(fā)生有關(guān)。無論男性或女性SLE患者，其16α-羥化雌酮和雌三醇水平均顯著增高。女性避孕藥有時也可誘發(fā)狼瘡樣綜合征。人體及動物試驗研究均證明，雌激素可增加B細胞產(chǎn)生針對DNA的抗體，而雄激素可抑制此種反應，近來發(fā)現(xiàn)SLE患者血清中泌乳素升高，導致性激素的繼發(fā)性變化，此有待進一步研究證實。
二、發(fā)病機制
近年來對LN發(fā)病機制的研究雖有很大發(fā)展，但到目前為止對這一多因素、多方面的復雜機制尚未十分清楚。
1.目前公認LN是典型的自身免疫復合物腎炎 其證據(jù)為：
(1)血漿中球蛋白、γ球蛋白及IgG增高。
(2)體內(nèi)有大量的自身抗體，包括核內(nèi)的抗單、雙鏈DNA、抗SM、抗RNP、抗核蛋白等;胞質(zhì)內(nèi)的抗La、Ro等;細胞的抗淋巴細胞、抗血小板、抗內(nèi)皮細胞等以及細胞外基質(zhì)的某些成分蛋白如基底膜上的IV型膠原等。其中DNA-抗DNA抗體是引起腎臟損害的主要免疫復合物之一。
(3)患者循環(huán)中免疫復合物陽性。免疫熒光檢查證實腎組織有DNA-抗DNA免疫復合物沉積。
(4)存在低補體血癥。
(5)組織學改變呈免疫反應特征，包括淋巴細胞及漿細胞浸潤。
(6)使用皮質(zhì)激素及細胞毒藥物治療有效。
2.免疫復合物的形成與沉著是LN引起腎損害的主要機制
(1)循環(huán)免疫復合物在腎臟沉積：
一些外來抗原(如病毒)和內(nèi)源性抗原(如DNA、免疫球蛋白、淋巴細胞表面抗原等)作用于免疫調(diào)節(jié)功能異常的患者，使B淋巴細胞高度活躍增殖，產(chǎn)生大量自身抗體，并與相應抗原結(jié)合形成免疫復合物沉積于腎臟，并引起腎小球損傷，這是主要發(fā)病機制。該過程受到循環(huán)免疫復合物大小、電荷性、親和性及腎小球系膜對其清除能力，局部的血流動力學等影響。該形式主要導致系膜增殖及毛細胞血管內(nèi)皮增殖型病理改變。
(2)種植抗原：
核抗原或其他抗原預先在腎小球上皮下結(jié)合，形成所謂種植抗原，再與相應循環(huán)中抗體相結(jié)合，形成原位免疫復合物。
(3)原位免疫復合物形成：
循環(huán)抗體和腎小球、腎小管或血管壁基底膜內(nèi)源性抗原相結(jié)合，形成原位免疫復合物。
上述沉著于腎單位的免疫復合物，激活補體系統(tǒng)，引起一系列的免疫損傷反應，如血管內(nèi)凝血因子激活，毛細血管通透性增加，中性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞的浸潤，局部組織細胞的壞死，裂解酶的大量釋放或蛋白溶解，以及一系列調(diào)節(jié)腎小球細胞增殖、基質(zhì)增生的細胞因子的釋放等，從而導致腎組織損傷。參與腎臟損害的尚有其他體液因子如激肽、緩激肽系統(tǒng)。在此過程中，血小板及血管內(nèi)皮細胞功能異常，血小板激活及凝血系統(tǒng)激活也參與腎損傷過程。與原發(fā)性腎小球腎炎發(fā)病機制不同的是，免疫損傷中補體激活即可通過傳統(tǒng)途徑，也可通過旁路途徑。除體液免疫外，也有T細胞免疫功能異常，如T抑制/T輔助細胞比值異常等也參與本病免疫發(fā)病機制。細胞因子與LN關(guān)系密切，LN存在多種細胞因子的異常表達，如IL-2受體、IL-6、IL-1、IL-4、TNF、TCAM-1、IFN等在LN中表達均增高，說明細胞因子參與了LN的發(fā)病。近年來研究認為，在SLE患者可能存在各種類型細胞凋亡增多，導致核小體等核抗原過度釋放，刺激體內(nèi)免疫系統(tǒng)，激活淋巴細胞，而被激活的T、B淋巴細胞由于可能存在激活誘導細胞死亡途徑異常，凋亡減少，從而使體內(nèi)處于過度活化狀態(tài)的T、B細胞數(shù)目明顯增多，產(chǎn)生各種自身抗體，引起SLE的發(fā)病。
此外，LN的發(fā)病機制也可能與其他多種因素有關(guān)，如免疫調(diào)節(jié)障礙，多克隆B細胞活化產(chǎn)生眾多自身抗體，形成自身免疫反應;黏附因子與細胞浸潤，內(nèi)分泌激素失調(diào)，遺傳因素、環(huán)境因素等?？傊静崬槎嘣约膊?。
