腎病綜合征疾病病因
(一)發(fā)病原因
一般來(lái)說(shuō)，凡能引起腎小球?yàn)V過(guò)膜損傷的因素都可以導(dǎo)致腎病綜合征。根據(jù)病因可將其分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者之診斷主要依靠排除繼發(fā)性腎病綜合征。原發(fā)性腎病綜合征病因不明，研究結(jié)果提示免疫機(jī)制，尤其是細(xì)胞免疫變化可能和發(fā)病有關(guān)，此外脂代謝紊亂、凝血因子的變化及大量蛋白尿亦參與本病的發(fā)生。繼發(fā)性腎病綜合征常見(jiàn)病因有以下幾類。
1.感染 細(xì)菌感染，見(jiàn)于鏈球菌感染后腎炎、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、分流腎炎、麻風(fēng)、梅毒、結(jié)核、慢性腎盂腎炎伴反流性腎病等;病毒感染見(jiàn)于乙型肝炎、巨細(xì)胞病毒、傳染性單核細(xì)胞增多癥、人類免疫缺陷病毒;寄生蟲(chóng)感染見(jiàn)于瘧原蟲(chóng)、弓形蟲(chóng)病、蠕蟲(chóng)、血吸蟲(chóng)病、絲蟲(chóng)病。
2.藥物或中毒、過(guò)敏 有機(jī)或無(wú)機(jī)汞、有機(jī)金及銀、青霉胺、二醋嗎啡、丙磺舒、非甾體抗炎藥、三甲雙酮等藥物;蜂蟄、蛇毒;花粉、疫苗、抗毒素等過(guò)敏。
3.腫瘤 肺、胃、結(jié)腸、乳腺、卵巢、甲狀腺等腫瘤，白血病及淋巴瘤，Willm瘤等。
4.系統(tǒng)性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病、皮肌炎、舍格倫綜合征、過(guò)敏性紫癜、淀粉樣變等。
5.代謝性疾病 糖尿病、甲狀腺疾病。
6.遺傳性疾病 先天性腎病綜合征、Alport綜合征、Fabry病、鐮狀細(xì)胞貧血、指甲-臏骨綜合征、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、家族性腎綜等。
7.其他 子癇、移植腎慢性排異、惡性腎硬化、腎動(dòng)脈狹窄等。
在我國(guó)繼發(fā)性腎病綜合征中，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病腎病、過(guò)敏性紫癜最為常見(jiàn)。此處重點(diǎn)介紹原發(fā)性腎病綜合征。
兒童患者原發(fā)性腎病綜合征常見(jiàn)的病理組織學(xué)改變是以微小病變型為主。成人則主要是局灶節(jié)段性腎炎、膜型腎病和微小病變型。
近年來(lái)成人腎病綜合征病因有明顯變遷，1970～1980年期間膜型腎病是最常見(jiàn)原因，其次是微小病變腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化。有人認(rèn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化不應(yīng)發(fā)生腎病綜合征，但臨床腎活檢證實(shí)，局灶節(jié)段性腎小球硬化超過(guò)了膜型腎病。Mark等報(bào)道，1976～1979年膜型腎病占36%，微小病變?yōu)?3%，局灶節(jié)段性硬化(FSGS)占15%。而1995～1997年FSGS已是腎病綜合征主要病因，占35%。他們還發(fā)現(xiàn)在1995～1997年組中在黑人腎病綜合征FSGS占50%，而且67%的年齡在45歲以內(nèi)。微小病變腎病綜合征呈減少趨勢(shì)，膜增殖性腎炎也呈減少趨勢(shì)，而系膜IgA腎病則逐年增加。資料顯示年齡在44歲以上病例中有10%AL淀粉樣腎病，但未能證實(shí)為多發(fā)性骨髓瘤和副球蛋白血癥。
(二)發(fā)病機(jī)制
原發(fā)性腎病綜合征由于其病理類型不同，發(fā)病機(jī)制也不盡相同。
1.腎病綜合征常見(jiàn)的幾種病理類型
(1)微小病變(MCNS)：光鏡下腎小球基本正常，偶見(jiàn)上皮細(xì)胞腫脹，輕微的系膜細(xì)胞增生。免疫熒光無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，偶可見(jiàn)微量免疫球蛋白和補(bǔ)體C3的沉積。電鏡下足突廣泛融合消失，伴上皮細(xì)胞空泡變性、微絨毛形成，無(wú)電子致密物沉積。是小兒腎病綜合征最常見(jiàn)的病理類型。
(2)系膜增生性腎炎(MSPGN)：彌漫性腎小球系膜細(xì)胞增生伴基質(zhì)增多為本病特征性改變。光鏡下腎小球系膜細(xì)胞增殖，每個(gè)系膜區(qū)系膜細(xì)胞在3個(gè)以上。系膜基質(zhì)增多，重度病變系膜基質(zhì)擴(kuò)張壓迫局部毛細(xì)血管襻，導(dǎo)致管腔狹窄，小動(dòng)脈透明變性，部分可發(fā)展為局灶節(jié)段性腎小球硬化，可出現(xiàn)間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化，腎小管萎縮，腎血管一般正常。電鏡下可見(jiàn)系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)增多，重癥可見(jiàn)節(jié)段性系膜插入。系膜區(qū)內(nèi)皮下可見(jiàn)電子致密物沉積。重度蛋白尿可見(jiàn)臟層上皮細(xì)胞腫脹及輕中不等的足突融合。系膜區(qū)可有IgG、IgM和(或)補(bǔ)體C3沉積。
(3)局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)：特征為局灶損害，影響少數(shù)腎小球(局灶)及腎小球的局部(節(jié)段)。起始于近髓質(zhì)的腎小球受累，輕者僅累及數(shù)個(gè)毛細(xì)血管襻區(qū)，重者波及大部分腎小球，病變呈均勻一致的無(wú)細(xì)胞或細(xì)胞極少的透明變性物質(zhì)，嚴(yán)重見(jiàn)球囊粘連。另一種為局灶性全腎小球硬化。受累腎單位的腎小管上皮細(xì)胞常萎縮，周圍基質(zhì)見(jiàn)細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維化。電鏡下顯示大部分腎小球或全部腎小球足突融合，上皮細(xì)胞及其足突與基底膜脫離為本病早期病變，內(nèi)皮細(xì)胞和系膜處有電子致密物沉積。免疫熒光檢查在硬化區(qū)見(jiàn)IgM及C3呈不規(guī)則、團(tuán)狀、結(jié)節(jié)狀沉積。無(wú)病變的腎小球呈陰性或彌漫IgM、C3沉積，IgA、IgG少見(jiàn)。
(4)膜增殖性腎炎(MPGN)：也稱系膜毛細(xì)血管性腎炎。病理改變以系膜細(xì)胞增殖、毛細(xì)血管襻增厚及基底膜的雙軌為主要特點(diǎn)。彌漫性系膜細(xì)胞增殖，增殖的系膜基質(zhì)插入內(nèi)皮與基膜之間，基膜出現(xiàn)雙軌改變。依電子致密物沉積部位將MPGN分為Ⅲ型。Ⅰ型內(nèi)皮下及系膜區(qū)均有電子致密物，免疫熒光檢查可見(jiàn)IgG、IgM、C3、C4沿基底膜沉積;Ⅱ型基底膜內(nèi)條帶狀電子致密物，免疫熒光檢查以C3沉著為主，免疫球蛋白較少見(jiàn);Ⅲ型內(nèi)皮下，上皮下及系膜區(qū)均有電子致密物，免疫熒光檢查以C3沉著為主，伴或不伴有IgG、IgM沉著。常伴有間質(zhì)單核細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化及腎小管萎縮。
(5)膜性腎病(MN)：光鏡下可見(jiàn)毛細(xì)血管壁增厚，腎小球基膜外上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，基膜上有多個(gè)細(xì)小釘突，而腎小球細(xì)胞增殖不明顯。晚期病變加重，可發(fā)展成硬化及透明樣變，近曲小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)空泡變性。電鏡下可見(jiàn)上皮細(xì)胞下有電子致密物沉積，且被釘突所分隔，足突細(xì)胞融合。免疫熒光可見(jiàn)上皮下免疫球蛋白呈特征性細(xì)顆粒狀沉積，以IgG最常見(jiàn)。1/3的病例有C3沉積。其分期是Ⅰ期為早期上皮細(xì)胞下沉積期;Ⅱ期為釘突形成期;Ⅲ期為基底膜內(nèi)沉積期;Ⅳ期為硬化期。
(6)IgA腎?。合的^(qū)顯著IgA沉積。WHO將IgA腎病組織學(xué)表現(xiàn)分5級(jí)：Ⅰ級(jí)輕度損害;Ⅱ級(jí)微小病變伴少量節(jié)段性增殖;Ⅲ級(jí)局灶節(jié)段性腎小球腎炎;Ⅳ級(jí)彌漫性系膜損害伴增殖和硬化;Ⅴ級(jí)彌漫硬化性腎小球腎炎累及80%以上腎小球。腎小管間質(zhì)病變是進(jìn)行性腎小球損害的重要標(biāo)志，腎小管間質(zhì)病變重者提示預(yù)后差。
病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人類腎活檢標(biāo)本中存在免疫球蛋白、補(bǔ)體蛋白、淋巴造血細(xì)胞及與免疫沉積相應(yīng)的電子致密物。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究結(jié)果的嚴(yán)密分析為對(duì)腎小球病變的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)提供了基礎(chǔ)。多種類型的人類腎小球腎炎由活化的免疫系統(tǒng)介導(dǎo)。腎小球病變的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，可分為初級(jí)機(jī)制和次級(jí)機(jī)制。初級(jí)機(jī)制著重于引起腎小球病變的原發(fā)因素(盡管原發(fā)因素很少單獨(dú)引起顯著的病變)。體液免疫系統(tǒng)依賴于淋巴細(xì)胞的活化抗體產(chǎn)生。體液免疫系統(tǒng)通過(guò)兩種基本機(jī)制引起腎小球病變：①抗體與腎小球原位抗原發(fā)生反應(yīng)(可導(dǎo)致或不導(dǎo)致免疫復(fù)合物的形成);②抗體與循環(huán)的可溶性抗原結(jié)合導(dǎo)致免疫復(fù)合物在腎小球的沉積。次級(jí)機(jī)制是指在初級(jí)機(jī)制之后的炎癥介質(zhì)所介導(dǎo)的病變。這些介質(zhì)包括：多形核白細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板和激活的補(bǔ)體成分。被激活的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)。參與次級(jí)機(jī)制的介質(zhì)包括：細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、活性氧、生物活性脂質(zhì)、蛋白酶、血管活性物質(zhì)(內(nèi)皮素和內(nèi)皮源性松弛因子)。
2.誘導(dǎo)腎小球病變的體液免疫機(jī)制
抗體介導(dǎo)的腎小球病變主要是由B細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)所致。B細(xì)胞膜表面存在大量的免疫球蛋白分子，可與巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞呈遞的抗原相結(jié)合。T輔助細(xì)胞通過(guò)直接接觸或釋放可溶性的B細(xì)胞生長(zhǎng)因子參與上述過(guò)程。活化的B細(xì)胞進(jìn)一步增殖與分化，并形成分泌抗體的漿細(xì)胞和記憶細(xì)胞。T輔助細(xì)胞可被T抑制細(xì)胞所抑制?？贵w的產(chǎn)生和活性可被抗獨(dú)特型抗體(與初級(jí)抗體的高變區(qū)結(jié)合)所阻斷。T輔助細(xì)胞識(shí)別與MHCⅡ類分子結(jié)合的抗原，因此有人推斷某些MHCⅡ類基因與免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎有關(guān)。腎小球基底膜的天然組分如膠原蛋白Ⅳ、層粘連蛋白、纖維連接蛋白、硫酸肝素糖蛋白等，可成為自身抗體攻擊的靶位，從而導(dǎo)致抗腎小球基底膜腎炎的發(fā)生。抗腎小球基底膜腎炎的發(fā)病機(jī)制可能為：
①外來(lái)抗原與腎小球基底膜抗原的交叉反應(yīng)性(分子模擬);
②原先隱蔽的抗原決定簇暴露;
③腎小球基底膜產(chǎn)生新抗原或腎小球基底膜生理組分改變刺激產(chǎn)生循環(huán)抗體與腎小球基底膜結(jié)合?？贵w與腎小球基底膜結(jié)合直接導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)和功能的改變。實(shí)驗(yàn)表明在無(wú)炎癥介體(如補(bǔ)體蛋白、淋巴造血細(xì)胞)的前提下，以抗腎小球基底膜抗體灌注離體腎臟，可導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管壁電荷屏障的破壞，從而導(dǎo)致蛋白尿，以及腎小球?yàn)V過(guò)率的下降。超微結(jié)構(gòu)改變?yōu)槟I小球基底膜層粘連蛋白重排、足突融合、腎小球基底膜失去陰離子結(jié)合位點(diǎn)及細(xì)胞損傷。盡管系膜基質(zhì)與腎小球基底膜有某些共同的成分，但也可能存在一些系膜基質(zhì)特有的抗原成為免疫攻擊的對(duì)象。給鼠注入抗系膜基質(zhì)成分的單克隆抗體可導(dǎo)致電子致密物的沉積，但未發(fā)現(xiàn)組織學(xué)改變及蛋白尿。文獻(xiàn)報(bào)道在一位IgA腎病患者血清及腎臟洗脫物中發(fā)現(xiàn)了抗系膜基質(zhì)抗體。有3種與腎小球固有細(xì)胞表面抗原結(jié)合抗體相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。針對(duì)上皮細(xì)胞的抗體可導(dǎo)致主動(dòng)或被動(dòng)性海曼(Heymann)腎炎、針對(duì)系膜細(xì)胞的抗體可導(dǎo)致抗-Thy-1抗體腎炎、針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的抗體可導(dǎo)致血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶腎炎。這幾種腎小球病變的發(fā)生有的與腎小球原位免疫復(fù)合物的形成有關(guān)，有的與正常細(xì)胞功能紊亂有關(guān)而與免疫復(fù)合物的形成無(wú)關(guān)。
外源性大分子種植于腎小球內(nèi)也會(huì)成為抗體攻擊的目標(biāo)，從而導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物的形成。這一途徑可以解釋人類暴露于某些藥物、毒素、微生物或發(fā)生腫瘤后發(fā)生的多種類型的免疫復(fù)合物性腎炎。遠(yuǎn)離腎臟的內(nèi)源性抗原可通過(guò)相似的機(jī)制導(dǎo)致腎臟病變。
循環(huán)免疫復(fù)合物也會(huì)導(dǎo)致人類腎小球腎炎的發(fā)生。假定的抗原有：外源性血清蛋白、毒品、食物抗原、感染性微生物(細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、病毒、真菌、支原體)和一些內(nèi)源性抗原如核酸、甲狀腺抗原、腫瘤抗原、核非DNA物質(zhì)、紅細(xì)胞抗原、腎小管抗原。20世紀(jì)50年代人們已認(rèn)識(shí)到可溶性循環(huán)免疫復(fù)合物在導(dǎo)致腎小球病變方面的作用。多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的因素共同作用，決定了循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球并引起腎小球病變?？乖仨氂忻庖咴?，這常由使用抗原的劑量和途徑?jīng)Q定;抗原必須在循環(huán)中存留足夠的時(shí)間以便與抗體結(jié)合;免疫復(fù)合物的大小取決于抗原抗體比率;抗體結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目決定免疫復(fù)合物的大小和其在腎小球中沉積的方式;含有多價(jià)抗原的免疫復(fù)合物往往沉積于系膜細(xì)胞，而含有低價(jià)抗原的免疫復(fù)合物多沿著腎小球毛細(xì)血管壁沉積?？乖暮呻娦詴?huì)影響抗原與腎小球的結(jié)合和原位免疫復(fù)合物的形成。陽(yáng)離子抗原的腎毒性比中性抗原或陰性抗原強(qiáng)。在腎小球病變后如持續(xù)存在高水平的循環(huán)抗原會(huì)減輕腎小球病變?？赡苁强乖淖兞伺c腎小球結(jié)合的免疫復(fù)合物的晶格結(jié)構(gòu)將其轉(zhuǎn)換成小的可溶性免疫復(fù)合物，也可能過(guò)量抗原可促進(jìn)上皮下免疫復(fù)合物的清除。抗體的量和親和性也影響免疫復(fù)合物的生理特性?？乖贵w接近等價(jià)的大晶格結(jié)構(gòu)的免疫復(fù)合物可被單核吞噬系統(tǒng)有效地清除，小的免疫復(fù)合物可自由通過(guò)腎小球，只有中等大小的免疫復(fù)合物才會(huì)滯留在腎小球?？贵w的親和性(與抗原結(jié)合力)影響免疫復(fù)合物的穩(wěn)定性，并最終影響免疫復(fù)合物的大小。以低親和性的抗體制備的免疫復(fù)合物易解離，在腎小球毛細(xì)血管壁上重新結(jié)合，高親和性抗體形成穩(wěn)定的免疫復(fù)合物常出現(xiàn)于系膜細(xì)胞。
單核吞噬系統(tǒng)在清除循環(huán)免疫復(fù)合物方面有重要作用。腎小球腎炎的發(fā)生與單核吞噬系統(tǒng)飽和有關(guān)。靈長(zhǎng)類動(dòng)物可溶性抗原抗體復(fù)合物可結(jié)合到紅細(xì)胞CR1受體，紅細(xì)胞可將免疫復(fù)合物攜帶至肝臟清除。這一過(guò)程要依賴補(bǔ)體的激活。
3.誘導(dǎo)腎小球病變的細(xì)胞免疫機(jī)制
與B細(xì)胞不同，T淋巴細(xì)胞不能直接結(jié)合抗原?？乖蔬f細(xì)胞加工并向T輔助細(xì)胞呈遞抗原。T細(xì)胞受體識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞表面的和抗原分子結(jié)合的復(fù)合體。T輔助細(xì)胞分化、增殖并分泌多種可溶性細(xì)胞因子，輔助T、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞免疫應(yīng)答，可使活化的T細(xì)胞發(fā)揮直接效應(yīng)，如T細(xì)胞殺傷作用和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(DTH)。聚集的單核細(xì)胞是繼而發(fā)生的組織損傷的主要效應(yīng)細(xì)胞。致敏的T淋巴細(xì)胞參與了大多數(shù)的體液免疫反應(yīng)。許多觀察結(jié)果提示人類腎臟微小病變病是淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。微小病變病蛋白尿的發(fā)生可能是由淋巴因子介導(dǎo)的，這些淋巴因子是在腎臟局部產(chǎn)生的，在整體水平上不能測(cè)及。
4.腎小球病變的次級(jí)介體
在引起腎小球病變的初級(jí)免疫發(fā)病機(jī)制啟動(dòng)后，一系列次級(jí)介體被激活并聚集，導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)。多形核白細(xì)胞出現(xiàn)于多種腎小球腎炎。激活的補(bǔ)體蛋白C3a、C5a具有趨化特性，吸引多形核白細(xì)胞在炎癥部位聚集。多形核白細(xì)胞也可通過(guò)Fc受體直接與種植于腎小球基底膜的抗體結(jié)合。多形核白細(xì)胞膜表面有相當(dāng)數(shù)量的受體可與內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)分子(可能在炎癥的過(guò)程中暴露)結(jié)合。多形核白細(xì)胞合成并在嗜天青顆粒和其他特殊顆粒內(nèi)貯存多種毒性物質(zhì)，當(dāng)多形核白細(xì)胞被激活時(shí)釋放出胞外。其中蛋白水解酶與腎小球病變的發(fā)生有關(guān)。絲氨酸蛋白酶(彈性蛋白酶、組織蛋白酶)和兩種金屬蛋白酶(多形核白細(xì)胞的膠原酶、明膠酶)能降解基質(zhì)蛋白，而腎小球基底膜的降解會(huì)導(dǎo)致蛋白尿。許多多形核白細(xì)胞來(lái)源的物質(zhì)可導(dǎo)致腎小球病變。蛋白水解酶可激活其他的血漿蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng);多型核白細(xì)胞釋放的陽(yáng)離子蛋白可結(jié)合并中和腎小球基底膜的陰離子位點(diǎn);多型核白細(xì)胞可合成磷脂代謝產(chǎn)物(前列腺素、血栓素、白三烯和血小板活化因子)和血管活性物質(zhì)(組胺)以及活性氧代謝產(chǎn)物。
用單克隆抗體結(jié)合人類腎臟活檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)多種腎小球疾病有單核巨噬細(xì)胞參與，尤其是新月體性和感染后性腎小球腎炎。盡管多數(shù)單核巨噬細(xì)胞是從循環(huán)浸潤(rùn)腎小球，但也可為原位增殖而來(lái)。理論上，單核巨噬細(xì)胞和多型核白細(xì)胞聚集的機(jī)制在很大程度上相同，但也有實(shí)驗(yàn)證明是通過(guò)非補(bǔ)體依賴機(jī)制。在遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)中單核細(xì)胞的浸潤(rùn)是由激活的T淋巴細(xì)胞釋放的可溶性的淋巴因子介導(dǎo)。纖維蛋白似乎有單核巨噬細(xì)胞趨化因子的特性，尤其對(duì)于新月體中的單核細(xì)胞。黏附于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞遷移到腎小球病變部位的基本步驟。單核巨噬細(xì)胞與多形核白細(xì)胞有相似的膜黏附分子，因此可與內(nèi)皮細(xì)胞和各種細(xì)胞外基質(zhì)成分上的相應(yīng)受體結(jié)合。β1整合素、VLA-4(表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞，但不表達(dá)于多形核白細(xì)胞)可與纖維連結(jié)蛋白和VCAM-1結(jié)合。單核巨噬細(xì)胞在腎小球病變中可能的作用為：
①吞噬作用：可協(xié)助清除免疫反應(yīng)物，也能激活其他生物合成反應(yīng);
②抗原呈遞：浸潤(rùn)的單核巨噬細(xì)胞多數(shù)表達(dá)MHCⅡ類抗原并觸發(fā)腎小球原位的細(xì)胞免疫反應(yīng);
③產(chǎn)生細(xì)胞因子，介導(dǎo)腎小球炎癥反應(yīng);
④前凝血質(zhì)和纖溶活性;
⑤血小板激活因子;
⑥基質(zhì)降解酶：基質(zhì)降解酶可降解腎小球基底膜;
⑦其他：蛋白酶，協(xié)助溶解結(jié)合于腎小球的免疫復(fù)合物;
⑧活性氧代謝產(chǎn)物;
⑨血管活性物質(zhì);
⑩陽(yáng)離子蛋白。
腎小球病變部位血小板聚集的機(jī)制尚不明了。血小板釋放的一些物質(zhì)可能會(huì)損傷腎小球。生物活性脂包括血小板活化因子和血栓素A2，血栓素A2是一種血管收縮藥，可減少腎小球?yàn)V過(guò)率。血小板源性的生長(zhǎng)因子可促進(jìn)系膜增殖和收縮，并且能促進(jìn)系膜對(duì)白細(xì)胞的化學(xué)吸引，放大炎癥反應(yīng)。血小板因子Ⅳ不僅是白細(xì)胞趨化因子，而且是一種陽(yáng)離子蛋白，在狼瘡腎炎、膜性腎小球腎炎、膜性增殖性腎小球腎炎和節(jié)段性腎小球硬化中都可發(fā)現(xiàn)血小板因子Ⅳ與腎小球毛細(xì)血管壁陰離子位點(diǎn)相結(jié)合。血小板來(lái)源的肝素酶也可破壞腎小球基底膜的陰離子屏障。其他可能引起腎小球病變的血小板活性和產(chǎn)物包括：激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的C3和C5;血管活性胺如組胺和5-羥色胺，后者有直接的腎毒性。血小板激活因子有致炎、平滑肌收縮、升高血壓的活性。血小板激活因子由血小板、多形核白細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞釋放。內(nèi)毒素、C3、C5、免疫球蛋白Fc段、白三烯、血小板源性生長(zhǎng)因子、鈣離子、血管活性肽參與吞噬過(guò)程。血小板激活因子可引起血小板聚集、活化和脫顆粒;可趨化和激活白細(xì)胞;可激活和收縮系膜細(xì)胞而產(chǎn)生花生四烯酸代謝產(chǎn)物和活性氧代謝產(chǎn)物;可改變微循環(huán)的通透性和緊張性;可激活補(bǔ)體并具有免疫抑制效應(yīng)。生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子是多肽分子，可與靶細(xì)胞表面的特異受體結(jié)合而啟動(dòng)一系列細(xì)胞反應(yīng)。其中有些因子是由腎臟本身的細(xì)胞和(或)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的，以旁分泌的方式作用于鄰近的細(xì)胞或以自分泌的方式作用。近來(lái)人們致力于確認(rèn)各種因子對(duì)腎小球細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)?？梢灶A(yù)見(jiàn)在21世紀(jì)這一領(lǐng)域的研究將為免疫介導(dǎo)的腎小球病變的發(fā)病機(jī)制提供新的見(jiàn)解。
一些腎小球疾病在腎小球叢中有纖維蛋白的沉積。證明凝血系統(tǒng)在新月體形成中起作用。有人認(rèn)為持續(xù)的纖維蛋白沉積會(huì)導(dǎo)致腎臟硬化。形態(tài)學(xué)研究提示，當(dāng)最初的病變將腎小球基底膜片段和Hageman因子釋放入包曼囊時(shí)，激活內(nèi)源性凝血途徑產(chǎn)生纖維蛋白即白細(xì)胞趨化劑，會(huì)導(dǎo)致單核細(xì)胞的聚集和新月體的形成。纖維蛋白降解產(chǎn)物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞有毒性效應(yīng)。Hageman因子除了其促凝血和纖溶活性，還具有趨化和激活白細(xì)胞，激活補(bǔ)體，產(chǎn)生血管舒緩素和緩激肽等許多生物學(xué)效應(yīng)，均與腎小球病變有關(guān)。事實(shí)證明，與免疫性腎小球疾病有關(guān)的纖維蛋白多數(shù)由外源性凝血途徑產(chǎn)生。侵入腎小球的單核細(xì)胞是組織因子促凝活性的關(guān)鍵來(lái)源。單核細(xì)胞協(xié)同T細(xì)胞產(chǎn)生至少3種不同的促凝因子，免疫復(fù)合物、細(xì)胞結(jié)合抗體、內(nèi)毒素和植物血凝素可觸發(fā)單核細(xì)胞的促凝活性;單核細(xì)胞還釋放單核因子(如TNF或IL-1)激內(nèi)皮細(xì)胞的組織因子活性。纖維蛋白降解率的降低也會(huì)促進(jìn)纖維蛋白相關(guān)的腎小球病變。
補(bǔ)體系統(tǒng)有雙重作用。它能阻止免疫復(fù)合物在組織的沉積，也能促進(jìn)免疫反應(yīng)。補(bǔ)體通過(guò)兩種不同的機(jī)制引起腎小球病變：
①C5a激發(fā)白細(xì)胞反應(yīng);
②MAC(膜攻擊復(fù)合物)直接損傷能力。補(bǔ)體激活后產(chǎn)生C4a、C3a、C5a具有趨化活性，可導(dǎo)致多形核白細(xì)胞的聚集和激活。多形核白細(xì)胞也可通過(guò)CR1和CR3與激活的補(bǔ)體成分免疫黏附。MAC可直接導(dǎo)致腎小球病變而不需要細(xì)胞介導(dǎo)。在人類免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎(狼瘡腎炎、膜性腎小球腎炎、IgA腎病、鏈球菌感染性腎小球腎炎)患者的腎活檢標(biāo)本上可發(fā)現(xiàn)MAC。MAC可破壞細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致鈣離子的內(nèi)流，擾亂細(xì)胞內(nèi)代謝功能。MAC的形成最終導(dǎo)致腎小球病變和出現(xiàn)蛋白尿。體外實(shí)驗(yàn)表明參與經(jīng)典途徑的補(bǔ)體成分可通過(guò)干擾免疫復(fù)合物的聚集使之被單核吞噬系統(tǒng)吞噬而維持循環(huán)免疫復(fù)合物的可溶性。補(bǔ)體可通過(guò)調(diào)理作用促進(jìn)肝細(xì)胞清除免疫復(fù)合物。在體外補(bǔ)體替代激活途徑可溶解沉淀的免疫復(fù)合物。遺傳性補(bǔ)體缺乏患者腎小球腎炎發(fā)生增加。
活性代謝產(chǎn)物包括超氧陰離子、過(guò)氧化氫、羥自由基和次氯酸?；钚匝醮x產(chǎn)物，與細(xì)胞膜不飽和脂肪酸、DNA的核苷酸以及蛋白質(zhì)的巰基相互作用?；钚匝醮x產(chǎn)物可直接或間接通過(guò)激活蛋白酶(膠原酶、白明膠酶)抑制溶膠原酶抑制因子使腎小球基底膜易于降解;通過(guò)與次氯酸衍生物的相互作用使腎小球結(jié)構(gòu)鹵化;介導(dǎo)細(xì)胞毒性和系膜細(xì)胞溶解;擴(kuò)張微循環(huán)致使腎小球固有細(xì)胞代謝活性改變(cAMP增加、花生四烯酸代謝改變、RAF和TNFα合成)?；钚匝醮x產(chǎn)物的間接效應(yīng)包括：白細(xì)胞趨化和黏附、免疫復(fù)合物交聯(lián)、改變細(xì)胞免疫。
二十碳不飽和脂肪酸是來(lái)源于花生四烯酸和其他多不飽和脂肪酸的自體有效物質(zhì)。前列腺素和血栓素來(lái)源于環(huán)加氧酶途徑，白三烯來(lái)源于脂加氧酶途徑。前列腺素E2可減少免疫復(fù)合物的沉積，可抑制膠原的合成從而減少腎小球硬化;可抑制T、B淋巴細(xì)胞的功能，抑制巨噬細(xì)胞聚集和表達(dá)Ia抗原，抑制細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子和白介素-1)、溶酶體酶和活性氧代謝產(chǎn)物的釋放;可保持腎血流量從而維持腎小球?yàn)V過(guò)率。系膜細(xì)胞是前列腺素E2最主要的來(lái)源。血栓素A2可降低腎小球?yàn)V過(guò)率。白三烯B4對(duì)白細(xì)胞具有趨化作用?？纱龠M(jìn)其表達(dá)補(bǔ)體受體1和釋放溶酶體酶及活性氧代謝產(chǎn)物，還可增加其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。
內(nèi)皮素包括一組多肽物質(zhì)，其對(duì)腎功能的影響包括：增加腎血管阻力;降低腎小球?yàn)V過(guò)率、腎血流量和超濾系數(shù);改變鈉的運(yùn)輸。在腎小球內(nèi)皮素由內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞產(chǎn)生。腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮素受體。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、凝血酶和血栓素可刺激培養(yǎng)的系膜細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素。內(nèi)皮素可使系膜細(xì)胞收縮、增殖和合成二十碳不飽和脂肪酸、血小板源性生長(zhǎng)因子和血小板活化因子。幾種內(nèi)皮衍生因子可引起血管舒張。內(nèi)皮源性舒張因子與含氮的氧化物同義。內(nèi)皮源性舒張因子可增加系膜細(xì)胞的環(huán)鳥(niǎo)苷酸水平，抑制有絲分裂，抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的系膜收縮，抑制血小板的黏附和聚集。
