甲亢疾病病因
(一)發(fā)病原因
近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)Graves病的發(fā)病主要與自身免疫有關(guān)，其他病變引起的甲亢在發(fā)病上各有特點(diǎn)或仍有不清之處?，F(xiàn)分述如下：
1.免疫因素
1956年 Adams等發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)效甲狀腺刺激素(LATS)作用與TSH作用相近，它是一種由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白(IgG)，是一種針對(duì)甲狀腺的自身抗體，可與甲狀腺亞細(xì)胞成分結(jié)合，興奮甲狀腺濾泡上皮分泌甲狀腺激素而引起甲亢。甲亢患者中60%～90%LATS增多。此后又發(fā)現(xiàn)LATS-P物質(zhì)，也是一種IgG，只興奮人的甲狀腺組織，又稱為人甲狀腺刺激免疫球蛋白(HTSI)，甲亢患者90%以上為陽(yáng)性。
甲亢發(fā)病免疫機(jī)制的直接證據(jù)有：
①在體液免疫方面已知有多種抗甲狀腺細(xì)胞成分的抗體，如針對(duì)TSH受體的甲狀腺刺激性抗體(TISI)，或TSH受體抗體(TRAb)，它能與TSH受體或其相關(guān)組織結(jié)合，進(jìn)一步激活cAMP，加強(qiáng)甲狀腺功能，這種抗體可通過(guò)胎盤(pán)組織，引起新生兒甲亢，或甲亢治療后不徹底，抗體持續(xù)陽(yáng)性，導(dǎo)致甲亢復(fù)發(fā);
②細(xì)胞免疫方面，證實(shí)這些抗體系由于B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。甲亢患者血中有針對(duì)甲狀腺抗原的致敏T淋巴細(xì)胞存在，甲亢時(shí)淋巴細(xì)胞在植物血凝素(PHA)的激活作用下可產(chǎn)生LATS，PHA興奮T淋巴細(xì)胞后再刺激B淋巴細(xì)胞，從而產(chǎn)生能興奮甲狀腺作用的免疫球蛋白，如TSI等，而引發(fā)甲亢。器官特異性自身免疫疾病都是由于抑制性T淋巴細(xì)胞(Ts)功能缺陷引起免疫調(diào)節(jié)障礙所致，因此，免疫反應(yīng)是涉及T與B淋巴細(xì)胞及吞噬細(xì)胞相互作用的復(fù)雜結(jié)果?，F(xiàn)認(rèn)為主要與基因缺陷有關(guān)的抑制性T淋巴細(xì)胞功能降低有關(guān)，Ts功能缺陷可導(dǎo)致T細(xì)胞致敏，使B細(xì)胞產(chǎn)生TRAb而引起甲亢。間接證據(jù)有：
①甲狀腺及眼球后有大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn);
②外周血循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)增多，可伴發(fā)淋巴結(jié)、肝與脾的網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增生;
③患者與其親屬同時(shí)或先后可發(fā)生其他一些自身免疫性疾病;
④患者及其親屬中的血液抗甲狀腺抗體，TRAb及抗胃壁細(xì)胞抗體與抗心肌抗體等陽(yáng)性;
⑤甲狀腺內(nèi)與血液中有IgG、IgA及IgM升高。
Graves病的誘發(fā)始動(dòng)原因目前認(rèn)為系由于患者Ts細(xì)胞的免疫監(jiān)護(hù)和調(diào)節(jié)功能有遺傳性缺陷，當(dāng)有外來(lái)精神創(chuàng)傷等因素時(shí)，或有感染因素時(shí)，體內(nèi)免疫遭破壞，“禁株”細(xì)胞失控，產(chǎn)生TSI的B淋巴細(xì)胞增生，功能變異，在Ts細(xì)胞的作用下分泌大量的TSI自身抗體而致病。有精神創(chuàng)傷與家族史者發(fā)病較多，為誘發(fā)因素。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，白種人甲亢HLA-B8比正常人高出2倍，亞洲日本人HLA-BW35增高，國(guó)外華人HIA-BW46陽(yáng)性易感性增高，B13、B40更明顯，這些都引起了注意。
2.遺傳因素
臨床上發(fā)現(xiàn)家族性Graves病不少見(jiàn)，同卵雙胎先后患Graves病的可達(dá)30%～60%，異卵僅為3%～9%。家族史調(diào)查除患甲亢外，還可患其他種甲狀腺疾病如甲狀腺功能減低等，或家族親屬中TSI陽(yáng)性，這說(shuō)明Graves病有家族遺傳傾向。這種遺傳方式可能為常染色體隱性遺傳，或常染色體顯性遺傳，或?yàn)槎嗷蜻z傳。
3.其他發(fā)病原因
(1)功能亢進(jìn)性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或腺瘤，過(guò)去認(rèn)為本病多不屬于自身免疫性疾病，因血中未檢出IgG、TSI、IATS等免疫佐證。1988年國(guó)內(nèi)曾報(bào)告單結(jié)節(jié)檢出血清甲狀腺球蛋白抗體和微粒體抗體，陽(yáng)性率為16.9%(62/383)，多結(jié)節(jié)陽(yáng)性率為54.7%(104/190)。這些結(jié)節(jié)中增生的甲狀腺組織不受TSI調(diào)節(jié)，成為自主功能亢進(jìn)性或功能亢進(jìn)性甲狀腺結(jié)節(jié)或腺瘤。目前甲狀腺腺瘤與癌瘤發(fā)病還認(rèn)為系由于腫瘤基因所致。
(2)垂體瘤分泌TSH增加，引起垂體性甲亢，如TSH分泌瘤或肢端肥大癥所伴發(fā)的甲亢。
(3)亞急性甲狀腺炎、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、無(wú)痛性甲狀腺炎等都可伴發(fā)甲亢。
(4)外源性碘增多引起甲亢，稱為碘甲亢。如甲狀腺腫病人服碘過(guò)多，服用甲狀腺片或左甲狀腺素鈉(L-T4)過(guò)多均可引起甲亢，少數(shù)病人服用胺碘酮藥物也可致甲亢。
(5)異位內(nèi)分泌腫瘤可致甲亢，如卵巢腫瘤、絨癌，消化系統(tǒng)腫瘤，呼吸系統(tǒng)腫瘤及乳腺癌等分泌類促甲狀腺激素可致臨床甲亢。
(6)Albright綜合征在臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良，皮膚色素沉著，血中AKP升高，可伴發(fā)甲亢。
(7)家族性高球蛋白血癥(TBG)可致甲亢，本病可因家族性有遺傳基因缺陷或與用藥有關(guān)。
(二)發(fā)病機(jī)制
Graves病的甲狀腺呈彌漫性腫大，可對(duì)稱性，亦可非對(duì)稱性，外有完整包膜，表面光滑，血流豐富，濾泡及濾泡上皮細(xì)胞增生，由立方形變?yōu)橹巍ｉg質(zhì)淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞浸潤(rùn)。肝、脾、胸腺及淋巴結(jié)等增生腫大。外周血中淋巴細(xì)胞增多，反映自身免疫的病理基礎(chǔ)。電鏡下甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞微絨毛增多，膠質(zhì)小滴增多，高爾基器肥大，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體增多，溶酶體增多，甲狀腺呈功能活躍狀態(tài)。
甲亢時(shí)機(jī)體多系統(tǒng)器官受累，全身橫紋肌脂肪變性、水腫、橫紋消失、空泡變性，細(xì)胞核呈退行性變。心肌退行性變，肌細(xì)胞可發(fā)生壞死，單核細(xì)胞浸潤(rùn)，黏多糖沉積。眼球突出，眼外肌水腫肥大，肌細(xì)胞脂肪性變，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，黏多糖沉積，視神經(jīng)水腫或萎縮。皮膚可發(fā)生對(duì)稱性增厚，皮下水腫，膠元纖維腫脹，裂解與分離。細(xì)胞外液黏多糖染色增強(qiáng)，有單核細(xì)胞增多，多發(fā)生在脛骨前及下肢。肝臟腫大，肝細(xì)胞呈脂肪退行性變，肝糖原減少。內(nèi)分泌腺可受累，性腺與腎上腺等在重癥患者可發(fā)生功能減退。骨質(zhì)疏松與骨質(zhì)脫鈣比較常見(jiàn)，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨吸收多于骨形成，嚴(yán)重時(shí)也可發(fā)生骨畸形與病理性骨折，青壯年少見(jiàn)，老年女性比較常見(jiàn)。
