基因療法等新一代療法能否帶來青光眼治療新突破？

青光眼由于疾病進程極為緩慢，在很長一段時間后慢慢使得病人失去視力，因此又被稱為“視力竊賊”。據(jù)文獻報道，青光眼是60歲以上人群失明的主要原因之一，也是全球第二位致盲性眼病。盡管該病一線療法已有多種選擇，但患者依從性不高是常見的現(xiàn)象。在診斷率、治療率、用藥依從率均較低的背景下，青光眼治療領(lǐng)域仍然存在巨大未滿足的臨床需求。

為應(yīng)對這一健康挑戰(zhàn)，不少創(chuàng)新藥研發(fā)公司正在開發(fā)新一代青光眼治療產(chǎn)品，一年一次長效療法、基因療法、siRNA藥物……旨在實現(xiàn)降壓效果更好，療效維持時間更長，安全性更佳，這些都是行業(yè)正在努力的方向。

什么是青光眼？

公開資料顯示，青光眼（glaucoma）是一組眼部疾病，可通過損害視神經(jīng)而導(dǎo)致視力喪失和失明。任何人都可能患上青光眼，尤其是年齡超過60歲或者有青光眼家族史的人，患病風(fēng)險更高。青光眼通常雙眼發(fā)病，但是經(jīng)常先在一側(cè)眼睛表現(xiàn)出來。由于患者起初通常沒有任何癥狀，因此將近50%的患者甚至不知道自己患有青光眼。然而，隨著時間的推移，患者可能會從眼睛周邊開始慢慢失去視力，若不進行治療，最終會導(dǎo)致失明。

那么，人為什么會得青光眼呢？

根據(jù)妙佑醫(yī)療國際（Mayo Clinic）官網(wǎng)資料介紹，青光眼是視神經(jīng)受損的結(jié)果，這種神經(jīng)損傷通常與眼內(nèi)壓（IOP）升高有關(guān)。流過眼睛內(nèi)部的液體（房水）通過虹膜和角膜交匯處稱為小梁網(wǎng)的組織排出。當(dāng)液體產(chǎn)生過多或引流系統(tǒng)無法正常工作時，液體不能以正常速度流出造成房水積聚，進而導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高。

目前，研究已發(fā)現(xiàn)了許多與青光眼相關(guān)的發(fā)病因素，包括眼內(nèi)壓、血管、基因、視神經(jīng)及其它繼發(fā)性因素等。根據(jù)病因、房角、眼內(nèi)壓描記等情況，臨床上又將青光眼分為原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼、先天性青光眼、混合型青光眼等不同類型。其中，常見的原發(fā)性青光眼可分為閉角型和開角型，發(fā)病原因尚不明確。繼發(fā)性青光眼主要是由于眼部其他疾病引起，病因較明確。先天性青光眼大多是患兒出生時就已患病。

ROCK抑制劑、長效療法等創(chuàng)新療法已到來

當(dāng)前，青光眼尚無法治愈，但早期治療通?？梢宰柚箵p害并保護視力。目前認(rèn)為，降低眼內(nèi)壓的治療有助于減緩青光眼。臨床上常用的治療方法主要包括：藥物、激光治療和手術(shù)。其中，可以降低眼內(nèi)壓的處方眼藥水是最常見的藥物治療方法。另外，使用激光治療和不同類型的手術(shù)也可以幫助液體從眼睛中排出。

在藥物治療方面，目前青光眼患者可選的方案較多。其中，通過幫助從眼睛排出液體來降低眼內(nèi)壓的產(chǎn)品有：1）前列腺素類，如拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素等；2）ROCK抑制劑，如Rhopressa；3）一氧化氮，如Vyzulta；4）縮瞳劑或膽堿能劑，如毛果蕓香堿。通過降低眼睛產(chǎn)生的液體起作用的產(chǎn)品有：1）α-腎上腺素受體激動劑，如安普樂定、溴莫尼定；2）β受體阻滯劑，如倍他洛爾、噻嗎洛爾；3）碳酸酐酶抑制劑，如多佐胺、布林佐胺。

下面我們將挑選部分近幾年已獲批上市的產(chǎn)品做介紹。

Vyzulta：Bausch + Lomb公司開發(fā)的每日一次單藥療法，在青光眼的治療上有著雙重作用機制。Vyzulta的主要成分之一拉坦前列素酸能作用于葡萄膜鞏膜通路，促進房水的排出；該藥另一成分丁二醇單硝酸酯則能釋放一氧化氮，通過小梁網(wǎng)和許萊姆氏管，促進房水排出。這種雙管齊下的療法在一系列臨床試驗中得到了驗證。2017年11月，該產(chǎn)品在美國獲批，成為首款獲批上市降低眼壓的前列腺素類似物。

Rhopressa：Aerie Pharmaceuticals公司開發(fā)的每日一次全新滴眼液，為一款“first-in-class”的Rho激酶（ROCK）抑制劑。它靶向眼內(nèi)的排水系統(tǒng)小梁網(wǎng)，通過抑制ROCK的活性改善小梁網(wǎng)的通透性，利于房水的排出，從而降低鞏膜靜脈壓。此外，它還可能通過減少眼睛液體的產(chǎn)生來降低眼壓。2017年12月，Rhopressa在美國獲批，用于治療罹患開角型青光眼或高眼壓的患者，降低他們的眼內(nèi)壓。

Rocklatan：Aerie公司開發(fā)的一款ROCK抑制劑與PGA構(gòu)成的固定劑量組合療法，由Rhopressa與0.005％前列腺素類似物（PGA）latanoprost構(gòu)成。前者靶向眼內(nèi)的排水系統(tǒng)小梁網(wǎng)，后者能通過名為“葡萄膜鞏膜通路”的輔助機制，進一步增加眼內(nèi)液體的排出。2019年3月，Rocklatan獲得FDA批準(zhǔn)用于降低開角型青光眼或高眼壓患者的眼內(nèi)壓。

Durysta：艾爾建（Allergan）開發(fā)的一款青光眼長效療法，一次治療可維持療效一年。它可被植入患者眼睛的前房室中，并長期緩慢釋放一種名為bimatoprost的前列腺素類似物，以解決患者依從性不強的問題。2020年3月，Durysta在美國獲批，成為首款可被生物降解的持續(xù)釋放植入物，可有效降低開角型青光眼或高眼壓癥患者的眼壓。

在中國，近年來也有青光眼治療產(chǎn)品獲批，比如恒瑞醫(yī)藥首仿藥他氟前列素滴眼液于2021年11月獲批上市，用于降低開角型青光眼或高眼壓癥患者升高的眼壓。另外，兆科眼科在研管線中也有多個產(chǎn)品即將進入申報上市階段，既有增加房水排出的前列腺素類藥物，也有抑制房水生成的β受體拮抗劑，以及這兩種不同作用機制的組合療法。

基因療法等新一代青光眼療法正在涌現(xiàn)

傳統(tǒng)療法之外，基因療法的橫空出世也讓一些眼科疾病患者看到了曙光。2017年，一種名為Luxturna的創(chuàng)新基因療法在美國獲批，用于治療患有特定遺傳性眼疾的兒童和成人患者。這一批準(zhǔn)打開了一扇通往基因療法無限潛力的新大門。目前一些創(chuàng)新藥研發(fā)公司正在探索基因療法在青光眼中的治療效果。

比如，安斯泰來（Astellas）通過收購Quethera公司獲得的眼科基因療法項目，使用重組腺相關(guān)病毒載體系統(tǒng)（rAAV）將治療基因引入目標(biāo)視網(wǎng)膜細胞，擬用于治療青光眼。該項目的主要臨床前候選藥物已經(jīng)在臨床前模型中證明，能顯著提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGC）的存活率。

再比如紐福斯生物在研基因療法NFS-04，旨在利用AAV病毒載體將視神經(jīng)保護基因遞送至視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中，減少節(jié)細胞的損害并阻止節(jié)細胞的死亡，從而起到保護及改善視功能的作用。目前該產(chǎn)品處于臨床前研究階段，擬開發(fā)用于治療以青光眼為代表的視神經(jīng)損傷類疾病。

此外，還有喜鵲醫(yī)藥、瑞博生物、歐康維視、維眸生物等中國公司正在開發(fā)其它新作用機制的創(chuàng)新療法。其中，喜鵲醫(yī)藥正在開發(fā)一種美金剛的硝酸酯衍生物MN-08，目前正在處于臨床申報中。它既能可逆性結(jié)合NMDA受體，靶向保護眼神經(jīng)細胞，又能靶向釋放一氧化氮，舒張眼小梁網(wǎng)和施勒姆通道，增加房水流出。

瑞博生物正在開發(fā)siRNA新藥SR061。這是一種治療視神經(jīng)損傷類疾病藥物，靶向半胱天冬酶2（Caspase 2），適用于包括青光眼在內(nèi)諸多視神經(jīng)損傷相關(guān)的眼科疾病。SR061通過RNA干擾方式抑制Caspase 2基因的表達，阻止RGC凋亡和繼發(fā)的軸突退化，保護視力、防止視野進一步惡化，實現(xiàn)視覺神經(jīng)保護的治療效果。目前，該產(chǎn)品已在海外完成針對急性原發(fā)性閉角型青光眼患者的2a期臨床試驗，針對青光眼適應(yīng)癥在中國正處于1期臨床研究階段。

歐康維視生物引進了一款新型化學(xué)藥物NCX470，旨在釋放比馬前列素及一氧化氮。通過將一氧化氮介導(dǎo)的藥效與比馬前列素聯(lián)合，NCX470可以激活眼睛的原生性及繼生性房水流出，這種雙重作用機制有助于提高眼內(nèi)壓的降低效果。目前，該產(chǎn)品正在中國進行一項治療開角型青光眼或高眼壓癥的3期臨床研究。

值得一提的是，與高血壓的治療類似，降眼壓的藥物同樣需要長期使用。因此，要改善青光眼的治療現(xiàn)狀，在開發(fā)創(chuàng)新療法和提高診療技術(shù)的同時，也要加強醫(yī)生和患者教育，提高疾病知曉率、診斷率、治療率和長期用藥率。