“雙康”引領(lǐng)的雙抗大戰(zhàn)？ 雙抗江湖早已劍拔弩張
相關(guān)企業(yè)： 四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司雙康(康方生物，康寧杰瑞)是中國最早開發(fā)雙抗的超級聯(lián)賽。它可以被視為一個領(lǐng)導(dǎo)者，無論是目標的選擇還是管道的豐富。
2021年，作為康方生物和康寧杰瑞的商業(yè)化第一年，許多投資者和同行也特別關(guān)注其商業(yè)化能力的內(nèi)容。最近，雙康分別獲得了3.4億元和1.46億元的營業(yè)收入，這真是令人震驚。
然而，雖然商業(yè)化在第一年取得了優(yōu)異的成績，但2021也是雙康的痛苦之年。在此期間，由于創(chuàng)新藥物的大幅回落，兩家公司的股價下跌了70%以上，而康方生物的市值不到150億港元，康寧杰瑞的市值不到80億港元。人們不禁感到驚訝的是，這是創(chuàng)新藥物估值泡沫破裂后的一個大錯誤。擁有腐爛街頭仿制藥的國內(nèi)仿制藥企業(yè)市值不可比。
隨著中國第一次雙重抵抗獲得批準的步伐的臨近，雙康估值回歸帶來的喜悅與此同時，由于追趕數(shù)百條雙重抵抗管道，雙重抵抗江湖再次充滿了殺戮的氣氛。
商業(yè)化由PD-1/L1開啟。
如今，如果沒有PD-1/L1的Biotech研發(fā)管道，出門都會不好意思跟人打招呼。
康方生物PD-1安普利單抗是第一個選擇二線治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的保守適應(yīng)癥；作為第一個國產(chǎn)PD-L1，康寧杰瑞的恩沃利單抗首發(fā)適應(yīng)癥更為激進。對于晚期成人實體瘤患者的治療，雖然審批過程有點曲折，但結(jié)果值得選擇不可切除或轉(zhuǎn)移的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)/錯配修復(fù)功能缺陷(DMMR)。
前者于2021年8月獲批上市，成為第五款國產(chǎn)PD-1；后者于2021年11月獲得批準，是中國第一種國產(chǎn)PD-L1抑制劑，也是世界上第一種皮下注射PD-L1抑制劑。
雙康的步調(diào)在一系列發(fā)展戰(zhàn)略上出奇的一致。
在商業(yè)化戰(zhàn)略方面，康方生物和康寧杰瑞選擇了第一個商業(yè)PD-1/L1。一方面，他們不僅可以盡快搶占PD-1/L1內(nèi)卷的市場份額，還可以收回部分研發(fā)資金，為后續(xù)的重型產(chǎn)品輸血。
但與此同時，雙康并沒有像之前的PD-1四小龍(恒瑞、百濟、信達、君實)那樣將商業(yè)化權(quán)緊緊握在手中，而是早早地將License-out與中國的商業(yè)化權(quán)相結(jié)合。
康方生物投入了正大天晴的懷抱。2019年8月，兩家合資企業(yè)正大天晴康方共同銷售PD-1安普利單抗；2021年12月，康方生物再次宣布，作為中國唯一派安普利單抗的銷售單位，全權(quán)負責(zé)正大天晴的銷售活動。根據(jù)最新年度報告，在2021年，PD-1安普利單抗的銷售收入為2.12億元。
PD-1第一年的橫向銷售似乎是2.12億，無法與四小龍超過10億元的銷售額相比，但由于當時市場還沒有完全開發(fā)，所以幾乎沒有競爭。當康方生物PD-1上市時，市場上有大量的競爭產(chǎn)品。在環(huán)境下，它仍然可以在三個多月內(nèi)銷售超過2億美元，而無需進入醫(yī)療保險。這表明與正大天青合作銷售是一個明智的選擇。至少這種銷售能力是首屈一指的。
康寧杰瑞的License-out有點復(fù)雜。設(shè)計完成后，康寧杰瑞將恩沃利單克隆抗體的臨床和商業(yè)權(quán)出售給思想迪醫(yī)藥，思想迪醫(yī)藥將國內(nèi)商業(yè)權(quán)移交給先生制藥。根據(jù)協(xié)議，康寧杰瑞享有49%的稅前利潤，而思想迪醫(yī)藥享有51%的稅前利潤。先生制藥根據(jù)約定的費率和經(jīng)銷商的采購金額，按月收取服務(wù)費。
這還沒有結(jié)束。2021年11月，康寧杰瑞與格力制藥子公司簽署了一份全球獨家發(fā)展協(xié)議，即恩沃利單抗治療大中華區(qū)以外的所有病毒性疾病，包括乙型肝炎。整個2021年，康寧杰瑞PD-L1恩沃利單抗收入僅為1160.8萬元，原因是批準較晚。
可以說，康寧杰瑞幾乎把PD-L1皮下注射的價值壓得一干二凈。
毫無疑問，雙康對PD-1/L1的態(tài)度并不是其核心產(chǎn)品，只有雙抗才是真愛。
進軍國內(nèi)龍頭的雙抗
2022年可能是國產(chǎn)雙抗商業(yè)化的第一年。
2021年8月，康方生物宣布，國家美國食品藥品監(jiān)督管理局已受理了用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新藥上市申請，并獲得了國家美國食品藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先考慮的全球首個新型腫瘤免疫治療新藥卡度尼利雙抗(PD-1/CTLA-4雙抗)。
因此，卡度尼利雙抗有望成為國內(nèi)首個獲批上市的雙抗藥物。
與此同時，卡度尼利的雙重抗性不僅足夠快，而且具有臨床效果的優(yōu)勢。在2022年3月在美國舉行的婦科腫瘤學(xué)協(xié)會（SGO）年會上，卡度尼利單獨用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌。二級和三級治療的臨床結(jié)果已經(jīng)公布，客觀緩解率（ORR）為33%。兩個月前，卡度尼利聯(lián)合化療的IB/II期臨床研究數(shù)據(jù)更好，客觀緩解率（ORR）達到65.9%。與上市PD-1單抗體的公開數(shù)據(jù)相比，它顯示了更好的療效潛力。
來源：康方生物招股說明書，卡度尼利的四聚體結(jié)構(gòu)。
巧合的是，康寧杰瑞的核心產(chǎn)品KN04和卡度尼利的雙抗體也是PD-L1與CTLA-4結(jié)合的雙抗體。唯一的區(qū)別是PD-1和PD-L1，它也有望成為世界上第一個PD-L1和CTLA-4的雙抗體，同時針對兩個經(jīng)臨床驗證的免疫檢查點。
目前，KN046已經(jīng)在中國啟動了四項關(guān)鍵臨床試驗，包括兩項NSCLC關(guān)鍵臨床試驗、一項關(guān)鍵III期PDAC關(guān)鍵臨床試驗和一項關(guān)鍵胸腺癌關(guān)鍵臨床試驗。世界上大約有20項臨床試驗，包括NSCLC、三陰乳腺癌、ESCC和胸腺癌等10多種腫瘤。這些臨床試驗的結(jié)果最初表明KN046具有良好的安全性和顯著的療效。
當然，康方生物和康寧杰瑞除了上述兩款當家雙抗之外，在研究管道中還有自己的王牌雙抗下一梯隊。
通過EGFR-TKI藥物治療的III期臨床研究，包括PD-L-(1)陽性的非小細胞肺癌和EGFR-TKI藥物治療的非小細胞肺癌。
在治療HER2陽性乳腺癌、胃癌/胃食管結(jié)合部以及與KN046聯(lián)合治療HER2陽性實體瘤的臨床試驗中，康寧杰瑞的KN026(HER2雙抗)已進入關(guān)鍵臨床試驗。
綜上所述，從研發(fā)進度和技術(shù)實力的角度來看，毫無疑問，雙康的雙重抗性研發(fā)在中國處于領(lǐng)先地位，這是令人滿意的。然而，在快樂的同時，前景并不是一帆風(fēng)順的。最大的問題是，雙重抗體的競爭模式似乎比內(nèi)卷的PD-1更嚴重。
長期以來，雙抗江湖劍拔弩張。
到目前為止，全球已經(jīng)批準了五款雙抗，即卡妥索雙抗、BLINCYTO、艾美賽珠雙抗、Rybrevant和羅氏基因泰克。
在中國，目前只有兩款雙抗被批準上市，羅氏艾美珠雙抗和安進/百濟神州BLINCYT。在中國如此龐大的人口基礎(chǔ)下，市場空缺的程度不言而喻。
在這樣一個廣闊的市場背后，有一個非常擁擠的雙抗性研發(fā)。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前中國約有80種雙抗性藥物處于臨床階段，其中一半的研究產(chǎn)品是PD-1/L1，其次是雙抗性經(jīng)典靶點CD3。
以TGF-β、CD47和CTLA-4為主，與PD-1/L1搭檔。
其中，PD-1/L1與TGF-β的結(jié)合是中國研究最多的雙抗體，共有9個PD-L1/TGF-β雙抗體或雙融合蛋白，2個PD-1/TGF-β雙抗體，3個包含PD-L1/TGF-β的三個抗體。
值得注意的是，2021年，默克正在研究的Bintrafuspalfa(PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白)遭遇了連續(xù)四次臨床試驗失敗，給PD-1/L1和TGF-β的目標組合蒙上了一層不確定的危險。
事實上，康方生物和康寧杰瑞并沒有再次承諾雙抗軌道。根據(jù)最新年報，信達生物和百濟神州是中國雙抗布局最多的企業(yè)。目前，已有6款雙抗軌道進入臨床。信達生物主要由PD-1/L1組合組成，百濟神州主要從安金License-in到大量CD3。
此外，在臨床階段，國內(nèi)有普米斯生物(4型)、友友(4型)、百利制藥(3型)、宜明昂科(3型)、齊魯制藥(3型)、康寧杰瑞(3型)、岸邁生物(3型)等3種雙抗品種的藥企。
據(jù)預(yù)測，在PD-1/L1銷售在中國實現(xiàn)爆炸性增長的背景下，雙抗全球市場規(guī)模將在2025年超過500億元，雙抗藥的研發(fā)也呈現(xiàn)出競爭的生動景象。然而，就像PD-1/L1一樣，雙抗在真正開始之前就出現(xiàn)了同質(zhì)化競爭的內(nèi)部范圍問題，這也給了后來者一些警告。只有尋求產(chǎn)品差異化，他們才有機會趕上和超越前者。醫(yī)藥智能網(wǎng)絡(luò)將繼續(xù)關(guān)注。
