MSI-H實(shí)體瘤細(xì)分賽道“藍(lán)?！?復(fù)宏漢霖H藥產(chǎn)品進(jìn)展如何？

兩年前，有專家預(yù)測，再過五年，預(yù)計(jì)臨床上會(huì)有80多家企業(yè)做PD-（L）1，當(dāng)時(shí)不是用來打針，是用來洗澡的。這雖然是個(gè)笑話，但也透露了國產(chǎn)PD-（L）1產(chǎn)品研發(fā)同質(zhì)化的殘酷。

2020年3月25日，復(fù))于2022年3月25日宣布，其自主研發(fā)的首款創(chuàng)新生物PD-1抑制劑H藥物-漢斯？(通用名稱:斯魯利單抗注射液)正式獲得國家美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于成人晚期實(shí)體瘤適應(yīng)癥，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后不能切除或轉(zhuǎn)移微衛(wèi)星(MSI-H)。

斯魯利單抗是復(fù)宏漢霖首次自主研發(fā)的創(chuàng)新單抗，在業(yè)內(nèi)通常被稱為H藥。隨著復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗被批準(zhǔn)上市，到目前為止，中國已經(jīng)批準(zhǔn)了13個(gè)PD-（L）單抗，其中7個(gè)是國內(nèi)PD-1單抗。

在國內(nèi)外審批政策越來越緊張的情況下，復(fù)洪漢林PD-1為什么要突破？越來越多的競爭產(chǎn)品，價(jià)格是內(nèi)在的。在一片紅海中，復(fù)洪漢林選擇了什么樣的創(chuàng)新之路，如何走出同質(zhì)化怪圈？值得注意。

細(xì)分賽道藍(lán)海MSI-H實(shí)體瘤

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)已有70個(gè)PD-（L）1進(jìn)入臨床階段的藥品和候選藥品。國金證券指出，從適應(yīng)癥來看，大多數(shù)產(chǎn)品都采用了小腫瘤上市+擴(kuò)大大腫瘤物種的策略。常見的兩個(gè)小腫瘤先上市，分別是霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤。

目前，市場上的PD-(L)1產(chǎn)品已獲得多適應(yīng)癥已獲批PD-(L)1產(chǎn)品。

在目前的PD-1紅海市場中，如何爭取優(yōu)勢突破？PD-1后上市產(chǎn)品只能在臨床數(shù)據(jù)中尋求差異化發(fā)展或有更好的表現(xiàn)。

這一次，復(fù)宏漢霖林的斯魯利單抗獲得了MSI-H實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。它不區(qū)分癌癥種類，可以覆蓋數(shù)十種實(shí)體腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、胃癌、腎細(xì)胞癌和卵巢癌。

在這一癥狀方面，復(fù)宏漢霖一直是第一位。早在臨床前和早期臨床研究中，H藥物已經(jīng)提交了優(yōu)秀的PK和PD數(shù)據(jù)，并在其關(guān)鍵的二期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和良好的安全性，顯著延長了患者的生存期。相關(guān)研究數(shù)據(jù)首次在2021CSCO年會(huì)上發(fā)布。

國際期刊PLOSONE已經(jīng)發(fā)表了該產(chǎn)品的臨床前研究和結(jié)構(gòu)特征研究。研究結(jié)果表明，與Nivolumab和Pembb相比，H型藥物在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出相似或更好的生物活性，并與貝伐珠單抗?jié)h貝泰（HLX04）聯(lián)合使用，具有協(xié)同抗腫瘤作用。通過對H型藥物Fab段與PD-1胞外結(jié)合復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分析，該產(chǎn)品具有獨(dú)特的與Pemb和Nivolumab不同的識(shí)別模式，并且具有與Pemb相似的結(jié)合位。

在主要療效分析人群中，經(jīng)IRRC評估的ORR為39.7%(95%CI:28.03，52.30;3例完全緩解，24例部分緩解)，斯魯利單抗在經(jīng)治療、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(MSI-H/DMMR)實(shí)體瘤中進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果表明，如果H藥物的單次治療過去未能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)治療，MSI-H實(shí)體瘤的不可切除或轉(zhuǎn)移效果顯著，達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的安全性和耐受性。

數(shù)據(jù)顯示，MSI-H實(shí)體腫瘤是指在遺傳性結(jié)直腸癌中首次發(fā)現(xiàn)的一類微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的實(shí)體腫瘤。后來，研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤者中，包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤和其他癌細(xì)胞。一些研究表明，MSI-H在所有癌癥類型中的發(fā)病率約為14%。這些患者通常對免疫檢查點(diǎn)抑制劑有很高的反應(yīng)率。變相增加了產(chǎn)品開發(fā)的難度，因?yàn)樗鼪]有根據(jù)病變部位參考腫瘤標(biāo)志物檢測進(jìn)行劃分。

根據(jù)中國各種腫瘤的發(fā)病率和MSI-H腫瘤的發(fā)病率，中國每年大約有30萬人患有新的MSI-H實(shí)體腫瘤。PD-1流行的適應(yīng)癥競爭激烈，但MSI-H實(shí)體腫瘤等許多細(xì)分適應(yīng)癥尚未覆蓋，臨床需求迫切，市場規(guī)模相當(dāng)大。

截至目前，獲批適用于MSI-H實(shí)體瘤的國內(nèi)僅有兩款PD-1單抗。除了復(fù)宏漢林H藥，今年3月11日獲批的還有百濟(jì)神州的PD-1單抗百澤安。國內(nèi)MSI-H實(shí)體瘤領(lǐng)域還處于藍(lán)海之中，開發(fā)。

復(fù)宏漢霖董事長、執(zhí)行董事兼首席執(zhí)行官張文杰表示，希望大家共同開拓藍(lán)海市場，對公司產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)充滿信心。此外，公司的商業(yè)團(tuán)隊(duì)也準(zhǔn)備好了，將盡一切努力加快H型藥物的各種商業(yè)化進(jìn)程。據(jù)了解，在商業(yè)運(yùn)營方面，復(fù)洪漢林已于2022年第一季度組建了約200人的銷售團(tuán)隊(duì)。產(chǎn)品上市后，將迅速實(shí)施差異化布局，全面滲透中國市場。在積極實(shí)施市場推廣和銷售布局的同時(shí)，它還將計(jì)劃與基因檢測公司建立深入的合作關(guān)系，共同探索和創(chuàng)新腫瘤領(lǐng)域的解決方案，建立一種新的服務(wù)模式，提高M(jìn)SI檢測標(biāo)準(zhǔn)和可及性，并逐步建立一個(gè)關(guān)于消化道腫瘤和婦科腫瘤患者的診斷和治療生態(tài)系統(tǒng)。

在此基礎(chǔ)上，復(fù)宏漢林還將進(jìn)一步鞏固肺癌等領(lǐng)域的市場銷售布局，有序構(gòu)建完整的腫瘤患者診療生態(tài)系統(tǒng)，隨著斯魯利單抗其他適應(yīng)癥(包括SQNSC、ES-SCLC等。

在SCLC等領(lǐng)域不斷擴(kuò)大差異化，深耕。

除了MSI-H實(shí)體瘤適應(yīng)癥首次獲批上市外，H藥物的未來也為可期。

在接受媒體采訪時(shí)，復(fù)洪漢林總裁朱軍表示，盡管目前國內(nèi)PD-1的整體競爭激烈，但臨床數(shù)據(jù)存在很大差異，一些細(xì)分賽道仍然是藍(lán)海。

特別值得一提的是，斯魯利單抗聯(lián)合化療國際多中心III期研究已于去年12月達(dá)到主要終點(diǎn)，該研究廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)在既往未接受治療。

研究結(jié)果顯示，斯魯利單抗聯(lián)合卡鉑-依托托泊苷在整體人群和中國亞組均可延長中位總生存期(OS)，斯魯利單抗和安慰劑組的總生存期分別為15.38個(gè)月和11.10個(gè)月，總生存期分別為15.18%和11.10個(gè)月，總生存期分別為11.10%和11.10%，總生存期分別為15.18%和11.10%。

復(fù)洪漢林計(jì)劃于2022年在中國和歐盟提交該適應(yīng)癥的上市申請。如果批準(zhǔn)成功，復(fù)洪漢林的H藥物預(yù)計(jì)將成為世界上第一個(gè)抗擊PD-1單抗治療SCLC的一線。

根據(jù)公眾信息，小細(xì)胞肺癌約占支氣管源性肺癌的15%-20%。當(dāng)小細(xì)胞肺癌被診斷出來時(shí)，大約30%的患者患有腫瘤的局限性，其余的患者患有廣泛期。當(dāng)腫瘤在鎖骨上區(qū)以外擴(kuò)散時(shí)，這是一個(gè)廣泛的時(shí)期。小細(xì)胞肺癌通常很難治愈，因?yàn)楫?dāng)小細(xì)胞肺癌被診斷出來時(shí)，腫瘤可能會(huì)廣泛擴(kuò)散。該行業(yè)稱之為一種疾病，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜且難以理解，生存時(shí)間短，治療進(jìn)度小。

目前，世界上只有兩種PD-L1單抗被批準(zhǔn)用于治療SCLC。斯魯利單抗是第一種PD-1單抗，在SCLC的一線適應(yīng)癥上取得了三期陽性結(jié)果。此前，由于確證性試驗(yàn)的陰性O(shè)S結(jié)果，兩種PD-1單抗-白石貴寶O藥物和默沙東K藥物相繼撤銷了適應(yīng)癥的上市申請。

小細(xì)胞肺癌新藥的發(fā)展道路漫長而崎嶇。復(fù)宏漢林選擇了知道山上有老虎，偏向虎山。

根據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，中國約有81萬例新發(fā)肺癌，其中小細(xì)胞肺癌約有12萬例。與九死一生的研發(fā)現(xiàn)狀相比，小細(xì)胞肺癌有很大的市場空間。

此外，復(fù)洪漢林H藥物的其他適應(yīng)癥也取得了重要進(jìn)展。2021年9月，斯魯利單抗聯(lián)合化療(SQCLC)NDA在局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌(SMPA)中獲得NMPA驗(yàn)收；2022年還預(yù)計(jì)將提交H藥物聯(lián)合化療一線治療食管鱗狀癌的上市注冊申請。

在全球市場上積極探索聯(lián)合療法。

主要制藥公司聚集在一起開發(fā)PD（L）1產(chǎn)品，因?yàn)樗粌H是一種廣譜抗癌藥物，可以治療多種癌癥，而且是免疫治療的基石藥物，可以與多種藥物聯(lián)合使用，發(fā)揮1+1>2的作用。

據(jù)了解，復(fù)宏漢林除了不斷覆蓋更多的適應(yīng)癥外，還積極探索聯(lián)合治療，為患者提供更好的治療解決方案，尤其是關(guān)鍵腫瘤。目前，H型藥物已獲得中國、美國、歐盟等國家和地區(qū)的臨床試驗(yàn)許可，并同時(shí)實(shí)施了肺癌、胃癌、食管癌、頭頸癌等9種聯(lián)合治療方案。

藥品進(jìn)展復(fù)宏漢霖H

其中，在肺癌領(lǐng)域，復(fù)宏漢林已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一線的全面臨床布局，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗片性非小細(xì)胞肺癌(SQNSCLC)、非鱗片性非小細(xì)胞肺癌(NSNSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)都進(jìn)行了H藥物的試驗(yàn)，覆蓋了90%以上的肺癌患者。復(fù)宏漢林已經(jīng)對SQCLC和SCLC進(jìn)行了國際多中心III期臨床試驗(yàn)，其中超過30%的海外人士入組。

國內(nèi)市場的競爭已經(jīng)變得越來越激烈，尋求海外機(jī)會(huì)的PD-(L)1公司也是公司戰(zhàn)略布局的重要組成部分。與此同時(shí)，這種產(chǎn)品的創(chuàng)新更能體現(xiàn)在國外，得到國際市場的認(rèn)可。

據(jù)報(bào)道，該藥物已被包括在全球2800多個(gè)受試者中。豐富的國際臨床數(shù)據(jù)可以為海外申報(bào)和后續(xù)商業(yè)化奠定基礎(chǔ)。

此外，早在2019年，復(fù)宏漢林就與KGBics(KGBio)達(dá)成合作，授予其H藥物在東南亞10個(gè)國家的首次單藥治療和兩種聯(lián)合治療的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)權(quán)利，并將繼續(xù)擴(kuò)大海外業(yè)務(wù)，根據(jù)H藥物的臨床和批準(zhǔn)進(jìn)度，覆蓋更多的國家和地區(qū)，使優(yōu)質(zhì)的生物藥物使更多的全球患者受益。

另一方面，作為一家生物制藥公司，其自主開發(fā)產(chǎn)品在中國早期在海外上市，復(fù)洪漢林通過第一大軍，逐步建立了自己完善的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)體系，鍛煉了出海所需的整合能力。這也為公司后續(xù)的H型藥物和其他創(chuàng)新產(chǎn)品的出海奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，并積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

近日，復(fù)宏漢林公布了2021年業(yè)績，實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入16.83億元，同比增長186.3%。年研發(fā)投資增加到17.637億元人民幣。隨著2022年創(chuàng)新產(chǎn)品H藥品的批準(zhǔn)和造血能力的提高，復(fù)宏漢林已經(jīng)建立了一個(gè)成熟的國際研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化體系。