有哪些治療和預防新冠感染的研究？改良型新藥突擊之路困難重重

3月，羅氏TIGIT免疫藥物Tiragolumab未能接棒LAG3“好運氣”，突破失??；偏向型IL-2臨床失敗，導致Nektar股價下跌60%以上；選擇性雌激素受體降解劑amcenestrant乳腺癌II臨床錯失的主要終點；PD-1/L1免疫療法共同面臨不利消息，兩種反義療法的研究受挫。

1.Tiragolumab阿替利珠單抗聯合治療廣泛的小細胞肺癌III期研究

3月30日，羅氏宣布TIGIT抗體tiragolumab阿替利珠單抗和化療(卡鉑和依賴泊苷)作為廣泛的小細胞肺癌（ES-SCLC）患者最初（一線）治療III期臨床試驗（SKYSCRAPER-02)未達到無進展生存期的共同主要終點，在計劃的最終分析中不太可能達到統(tǒng)計意義。

SKYSCRAPER-02研究是一項全球性的研究III在490名廣泛期患者中，隨機、安慰劑對比的雙盲研究被評估tiragolumab與阿替利珠單抗和化療相比，阿替利珠單抗和化療在小細胞肺癌中的療效。阿替利珠單抗是第一個ES-SCLC（III期IMpower133研究)展示了生存效益的腫瘤免疫療法，也是第一種在適應癥中獲得批準的免疫療法。PD-1/L1免疫療法后，業(yè)界一直在探索新的免疫療法，TIGIT是熱門目標之一，吸引了羅氏、吉利德、默沙東、諾華等國際巨頭，國內外企業(yè)也基于TIGIT開發(fā)特異性雙抗療法。

TIGIT全稱T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白（TcellimmunoreceptorwithIgandITIMdomains），它也是一種抑制性受體，在各種類型中T細胞和NK細胞表面表達。Tiragolumab是一種全人源IgG1/kappa抗TIGIT單克隆抗體具有完整的單克隆抗體Fc區(qū)，可阻斷TIGIT與其配體PVR和共激活受體CD理論上，226的結合可以恢復抗腫瘤反應，增強抗腫瘤反應PD-L1抗體療效。

Tiragolumab是羅氏重點開發(fā)的下一代免疫檢查點抑制劑之一，SKYSCRAPER-02也是羅氏針對tiragolumab開展的五項III期試驗之一。與此同時，SCLC又是一種惡性程度較高的肺癌，各種不同機制的藥物也折戟成沙。因此，在這種情況下，在這種情況下，在這種情況下，SCLC研究失敗不能決定TIGIT戰(zhàn)略失敗LAG3固定劑量藥物Opdualag同期剛剛獲批上市，但同期剛剛獲批上市，TIGIT和LAG類似于3，它們都是沒有單方面活性的新型免疫目標。另一方面，它們與非小細胞肺癌試驗相似。（SKYSCRAPER-01與-03不同，SCLC早期數據沒有公開披露。Tiragolumab2021年羅氏重點開發(fā)的產品被用作羅氏重點開發(fā)FDA授予治療PD-L1.高表達轉移性非小細胞肺癌的突破性治療，早期數據顯示客觀緩解率的提高和疾病惡化或死亡風險的降低。

SKYSCRAPER-02研究數據將在后期的醫(yī)學會議上公布，但總的來說，TIGIT目標沒有啟動“雪中送炭”的作用。PD-1/L1免疫治療后，我們需要解決的問題是如何擴大免疫治療的受益，特別是如何擴大免疫治療的受益人群PD-1/L1治療無反應或不耐受的人群中的新療法，似乎是一種無反應或不耐受的新療法TIGIT和LAG3目前還沒有表現出這樣的潛力。

2.NKTR-214聯合Opdivo兩種治療黑色素瘤的方法III期研究

3月14日，百美施貴寶和NektarTherapeutics聯合宣布了bempegaldesleukin（NKTR-214)與之前未經治療的不可切除或轉移性黑色素瘤相比，聯合納武利尤單抗在臨床上與納武利尤單抗相比III期研究（PIVOTIO-001)第一次數據分析結果。結論表明，經盲態(tài)獨立中央審查，(BICR)評估顯示，該研究未達到無進展生存期和客觀緩解率的主要終點，作為第一次中期分析的第三個主要終點，總生存期不符合統(tǒng)計意義。受此消息影響，Nektar當日股價下跌60%以上，收于4.16美元。

Bempegaldesleukin(BEMPEG/NKTR-214)是一種免疫刺激性IL-2細胞因子前藥，經過工程改造，平均6個聚乙二醇(PEG)鏈偶聯的IL-2組成，旨在通過結合IL-2Rβγ受體不結合抑制免疫的調節(jié)性T細胞IL-2Rαβγ受體提供快速和持續(xù)的信號傳導，選擇性地刺激和擴展特定的抗癌能力T細胞和自然殺傷(NK)細胞。與此同時，NKTR-214也是通過它設計的PEG緩慢釋放鏈條增加IL-2的半衰期（~20小時)實現連續(xù)激活(3周以上)IL-減少給藥頻率的方法。

此外，基于獨立數據監(jiān)控委員會(DMC)對PIVOTIO-根據001研究的審查結果，兩家公司還決定停止招聘，揭露正在進行的輔助臨床實踐III期PIVOT-本研究旨在評估在高復發(fā)風險患者中完全切除黑色素瘤后，NKTR-與單獨使用納武利尤單抗相比，214聯合納武利尤單抗具有輔助免疫療效。

NKTR-214最初由NektarTherapeutics2018年百時美施貴以18年開發(fā).首付5億美元(含股權投資)簽署合作開發(fā)協(xié)議，Nektar股價隨后飆升至108美元。盡管如此。NKTR-214和納武利尤單抗在早期研究中表現出對皮膚癌、腎癌和膀胱癌的治療反應，但這些研究沒有設置對照組，這也使得NKTR-214在納武利尤單抗的基礎上能增加多少臨床效益變得復雜，在此基礎上貿然推進至III臨床實踐自然增加了不確定性。然而，兩家公司決定繼續(xù)探索腎細胞癌和膀胱癌，包括III期臨床。

3.局晚期宮頸癌III期研究

3月24日，阿斯利康宣布，PD-L1單抗Imfinzi(度伐利尤單抗)聯合放化療(CRT)治療局部晚期宮頸癌III期CALLA研究未能改善無進展生存期(PFS)主要終點。與簡單的放化療相比，PFS沒有實現統(tǒng)計意義的提高。

CALLA研究是隨機的.多中心.雙盲.全球性III最終，770名局部晚期宮頸癌患者接受了標準治療CRT聯合1500mg固定劑量Imfinzi或者安慰劑治療，受試者每四周治療一次，持續(xù)24個周期或直到疾病進展。該試驗包括美國。.歐洲.拉丁美洲.15個國家的120個中心，包括非洲和亞洲。主要終點是無進展生存期。(PFS)，主要次要終點包括總生存期.安全性和耐受性。

宮頸癌是世界第八大最常見的.第九大最致命的癌癥，每年約有60萬例確診病例。約40-50%的宮頸癌患者在被診斷為局部晚期。按照目前的治療標準，白金化療聯合放療的復發(fā)率約為40%，5年生存率約為65-70%。臨床前數據顯示，同步放化療聯合阻斷PD-1/L1路徑可以通過啟動DNA斷裂.細胞死亡.吞噬作用和抗原呈現誘導免疫原性環(huán)境的增加，從而導致免疫介導的腫瘤重新激活和增強抗腫瘤活性。

在這一領域，阿斯利康對Imfinizi希望能和默沙東在一起PD-1帕博利珠單抗展開競爭。2021年10月，帕博利珠單抗與化療聯合治療持續(xù)性.復發(fā)性或轉移性宮頸癌的一線治療資格。CALLA研究失敗使阿斯利康希望破滅，但這并非如此PD-1/L第一次治療失敗。2022年1月，作為第一個在2022年1月，III臨床證明可以改善鉑化療后疾病的總生存期PD-L1抗體西米普利單抗也取消了該適應癥；再往，PD-巴替利單抗也于2021年撤銷了宮頸癌上市申請。

4.Amcenestrant治療乳腺癌的人II期研究

3月14日，賽諾菲宣布，amcenestrant治療ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌II期臨床研究的最新結果。結果表明，結果表明。AMEERA-33試驗未能改善無進展生存期（PFS）賽諾菲表示將繼續(xù)評估主要終點AMEERA-3.測試數據，并與研究人員合作發(fā)表完整結果。正在進行的。amcenestrant其他臨床試驗項目按計劃繼續(xù)進行，包括AMEERA-5(聯合帕博西利作為ER+/HER2-轉移性乳腺癌患者一線治療試驗)和AMEERA-6(聯合他莫西芬作為停止芳香化酶抑制劑治療相關毒性HR+早期乳腺癌患者的輔助治療試驗)。

Amcenestrant是一種口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)，雌激素受體胞表面的雌激素受體(ER)結合起來，基于泛素化機制誘導降解，從而降低雌激素受體水平，抑制癌細胞的生長。AMEERA-3是一項隨機.開放標簽.II期臨床試驗旨在評價amcenestrant單藥治療vs醫(yī)生選擇的單藥內分泌治療(包括氟維司群).阿那曲唑.來曲唑.依西美坦和他莫昔芬)過去接受過激素治療ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。研究的主要終點是獨立中心的評估。PFS，研究的次要終點包括總生存期（OS）.客觀緩解率（ORR）.疾病控制率（DCR）.臨床獲益率（CBR）.緩解持續(xù)時間（DoR）以及安全性和生活質量評估。

Amcenestrant是第一個在關鍵臨床上披露陰性數據的口服SERD，目前全球批準上市SERD藥物只有一種氟維司群注射液，進入III期臨床口服SERD有種藥物。艾拉司群是第一個在關鍵試驗中擊敗氟維司群的口服。SERD，但全人群中mPFS延長不到一個月，OS數據還不成熟，目前數據還不成熟。OS數據上沒有著優(yōu)勢?？梢哉f，口服。SERD羅氏和阿斯利康還將在2022年披露關鍵臨床數據，并在與氟維司群的競爭中表現出絕對優(yōu)勢。SERD每月注射一次氟維司群的最終結果也很有趣。

5.PF-06425090預防困難梭菌感染III期研究

3月1日，輝瑞公布了艱難梭菌(C.difficile或CDI)候選疫苗PF-06425090的關鍵III期研究CLOVER數據顯示，該研究沒有達到預先指定的預防原發(fā)性CDI主要終點。然而，對次要終點的初步分析表明，在減少CDI疫苗在嚴重程度上表現出有利的好處。盡管如此，輝瑞當日股價仍略有下跌。

CDI它是一種有害細菌，會導致嚴重的結腸炎癥和腹瀉，有時可能是致命的。去除它。bezlotoxumab此外，近10年來還沒有創(chuàng)新療法上市。根據美國疾病控制與預防中心的說法。(CDC)每年約有50萬美國患者感染這種細菌。CLOVER是一項全球.隨機.對比安慰劑III期研究旨在評估50歲及以上成人困難梭菌疫苗的有效性.安全性和耐受性，試驗參與者0.1、6個月隨機接受三劑難梭菌疫苗（n=8、766)或安慰劑（n=8,769）。CLOVER兩個主要療效終點是完成第三劑后≥14天的CDI第一次主要發(fā)作和第二劑完成后≥14天的CDI第一次主要發(fā)作。主要安全終點包括局部反應。.全身事件.不良事件和一系列不良事件。

由于疫苗未能達到其主要終點，輝瑞表示正在重新評估其目標CDI疫苗計劃。同期，，FinchTherapeutics該公司正在進行中CP101治療CDI的III期PRISM4研究被FDA按下暫停鍵，導致其股價下跌超過20%。去年12月，SummitTherapeutics也曾宣布Ridinilazole臨床治療困難梭菌感染III期研究（Ri-CoDIFy）失敗，能達到研究的主要優(yōu)勢終點，當日股價下跌48%。

6.新冠感染的治療和預防

3月31日，InflaRxNV宣布其FIC單克隆抗人補體因子C5a抗體藥物Vilobelimab機械通風COVID-19患者的II/III期PANAMO研究的III數據顯示，相對28天全因死亡率下降了23.9%（Vilobelimabvs安慰劑=31.7%vs41.6%，p=0.094)。然而，在最終統(tǒng)計分析計劃中使用預先指定的回歸分析后，數據沒有顯示出統(tǒng)計意義。

PANAMO研究是一種隨機的、雙盲的、安慰劑對照III在這一時期，歐盟、南美等地區(qū)的369名機械通風被隨機納入COVID-19病人，病人按1:1隨機分配接受vilobelimab或者安慰劑，兩組都接受標準護理，包括類固醇。Vilobelimab這是一種補體因子C5a抗體藥物，但不是第一種失敗藥物。去年七月，InnatePharma的C5aR1抗體Avdoralimab在治療COVID-19重癥肺炎的Ⅱ期臨床試驗（FORCE）三個隊列的設置，都沒有達到研究的主要目的地。

本月，Vilobelimab也不是COVID-19領域唯一的失敗藥物。ARCAbiopharma同日也公布了rNAPc2治療COVID-19的ASPEN-COVID-19臨床IIb試驗結果。在臨床試驗中，兩種劑量均未達到主要療效結束的統(tǒng)計意義。在盤后交易中，ARCA股價下跌近28%。

rNAPc2是一種正在開發(fā)的小型重組蛋白COVID-19潛在治療其他病毒性疾病。rNAPc2作為一種高效和選擇性的組織因子(TF)抑制劑在病毒感染和病毒傳播的炎癥反應中發(fā)揮了核心作用。其獨特的作用機制使rNAPc具有抗凝血、抗炎和潛在的抗病毒特性，因此被認為能有效解決病毒感染的多種途徑。

Avdoralimab和rNAPc2.本月明確宣布未達到主要終點COVID-除此之外，19治療藥物，Icosavax也發(fā)布了其COVID-19疫苗IVX-411的I/II期試驗數據。雖然表述委婉，只說免疫反應低于預期，但不難看出研究失?。煌瑫r，臨床實驗數據也顯示和IcosavaxVLP技術上的已知數據不一致，公司進行了相關調查，這導致了這一消息Icosavax股價下跌約70%。

另外，CapricorTherapeutics公布的CAP-1002治療COVID-19的II期INSPIRE試驗數據顯示，CAP-1002未能達到安全的主要目的地，股價也下跌了30%以上。

7.兩種反義療法藥物的失敗

3月22日，我們專注于開發(fā)新的治療方法，以解決病毒和肝的病毒和肝病AligosTherapeutics宣布停止開發(fā)其候選藥物ALG-020572。停止開發(fā)的主要原因是ALG-一名慢性乙型肝炎患者在020572-401的研究中(CHB)受試者給藥210次mgALG-20572后發(fā)生嚴重不良事件(SAE)，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)顯著增加并短暫住院。病人是隊列中的四名病人CHB其中一個受試者可能經歷過與藥物有關的經歷ALT藥物引起肝毒性的突然發(fā)作。

ALG-020572是一種GalNAc反義寡核苷酸(ASO)，同時也是Aligos第二種藥物于2022年結束。AligosTherapeutics宣布停止進一步發(fā)展慢性乙型肝炎(CHB)的候選藥物ALG-010133，這種藥物是一種新型化學優(yōu)化的聚合物-AC類似于寡核苷酸和核酸聚合物（NAP）結構相似性可以抑制病毒S寡核苷酸聚合物的轉移（STOP）。Aligos停止兩個臨床開發(fā)項目（ALG-010133和ALG-020572)Aligos2024年上半年，合作活動和其他成本節(jié)約措施產生的收益可以繼續(xù)保證計劃運營。

渤健和3月28日IonisPharmaceuticals宣布BIIB078(IONIS-C9Rx)，一種用于C9orf72相關肌萎縮側索硬化癥(ALS)研究性反義寡核苷酸，不顯示臨床效益，相關臨床研究將終止。

C9orf72相關ALS這是一種復雜ALS科學界認為，遺傳形式C9orf基因引起疾病的機制有很多。BIIB078的設計基于C9orf72相關ALS疾病機制包括RNA毒性假設與相應二肽的重復序列有關。不幸的是，這個項目I研究并不支持這一假設，這表明疾病機制要復雜得多。

博健專注于神經系統(tǒng)疾病。他在這個領域取得了很好的商業(yè)成就，但他也面臨著不利的時間。2021年，博健宣布研究失敗，阿爾茨海默病阿杜卡尼單抗(Aduhelm)獲得FDA加速批準，但受到廣泛質疑。FDA審批調查重新啟動，調整Aduhelm醫(yī)生和保險機構仍抵制相關適應癥，2021年上市半年，銷售額僅為160萬美元。最近，渤健宣布已向FDA提交確認IV期ENVISION經過最終的研究計劃并等待批準，預計將在四年的加速時間內完成。

8.突擊改良型新藥有很多困難

3月初，NuCanaplc宣布收到獨立數據監(jiān)測委員會的審查結論，NUC-1031（NuTide121)與標準護理(吉西他濱加順鉑)相比，晚期膽道癌的治療不太可能存期2.治療兩個月或更長時間的主要目標并沒有帶來整體的生存效益。NuCana股價開始下跌，持續(xù)多日。

NUC-1031是采用NuCana公司ProTide吉西他濱技術改良新藥。ProTide該技術的關鍵是使用芳基、酯和氨基酸基團（氨基磷酸酯基序）的特定組合來保護活化核苷酸類似物。測試不同的化合物組合，以確定每個潛在核苷類似物的最佳氨基磷酸酯基序。ProTide技術由McGuigan教授發(fā)明并驗證了吉利德的索磷布韋和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。

NUC-1031之外，NuCana公司基于ProTide技術還在開發(fā)中NUC-3373和NUC-7738。其中，NUC-今年晚些時候，3373將開始針對結直腸癌III期研究；NUC-今年晚些時候，7738將進入實體瘤和淋巴瘤患者II開發(fā)階段。

NUC-除了1031，另一種改良新藥也在3月份公布了不利消息。21日，TonixPharmaceuticals與安慰劑相比，宣布與之前公布的中期分析結果相比，TNX-102SL(鹽酸環(huán)苯扎林舌下含片)III期RALLY與安慰劑相比，纖維肌痛在第14周減輕(FM)日常疼痛的主要終點沒有達到統(tǒng)計意義(p=0.115)。

Tonix2021年7月報告RALLY根據中期分析結果，當時獨立數據監(jiān)測委員會停止了研究，建議在計劃完整樣本的主要終點取得成功。Tonix該公司停止了新參與者的招聘，但選擇繼續(xù)讓當時的參與者完成研究。

VallonPharmaceuticals3月，改良型右旋安非他明(右苯丙胺)防濫用配方也公布ADAIR用于治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)療效結果。數據顯示，該研究尚未達到主要終點。受此消息影響，Vallon公司股價也大幅下跌近70%。

9.Imsidolimab治療中度至重度痤瘡II期研究

3月14日，AnaptysBio宣布其Imsidolimab用于治療中度至重度痤瘡II期臨床ACORN試驗沒有證明安慰劑在一線主要或次要終點的改進沒有顯示出來。Imsidolimab（ANB019)抑制白細胞介素36受體或IL-36R該功能的抗體仍計劃用于治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病(GPP)中度至重度化膿性汗腺炎患者。

美國15個地方參加了123名中度至重度痤瘡患者ACORN試驗，imsidolimab第一天接受4000名高劑量組患者mg皮下誘導劑量治療，第四周和第八周每月接受200次治療mg而皮下劑量治療imsidolimab2000年低劑量組患者mg皮下誘導劑量和每月1000mg皮下劑量治療。該試驗的主要終點是第12周面部炎癥病變計數與基線的平均變化。

去年3月，Imsidolimab中度至重度掌跖膿皰病的治療II期臨床試驗（POPLAR）也未能達到其主要終點。當時受消息影響，AnaptysBio股價跌幅超過30%，今年3月失敗的消息接踵而至AnaptysBio趨勢(-10%)。

10.Keytruda聯合PARP抑制劑的III期研究

3月15日，默沙東宣布終止PD-1抑制劑Keytruda聯合PARP抑制劑Lynparza(奧拉帕利)接受化療和醋酸阿比特龍或恩雜魯胺治療后，疾病進展轉移阻力前列腺癌(mCRPC)患者的III期KEYLYNK-010研究。

獨立數據監(jiān)控委員會(DMC)中期分析數據顯示，與對照組醋酸阿比特龍或恩雜魯胺相比，Keytruda聯合Lynparza不在總生存期(OS)這方面顯示了好處，OS它是該研究的雙重主要終點之一。該試驗的另一個雙重主要終點是圖像學沒有進展(rPFS)，在早期的中期分析中進行了評估，與對照組相比沒有改進。相反，與對照組相比，聯合不良事件和藥物相關嚴重不良事件的發(fā)生率高于對照組。

前列腺癌是男性第二常見的癌癥，與明顯的死亡率有關。HarpoonTherapeutics也宣布計劃停止治療前列腺癌HPN424臨床開發(fā)。新聞指出，Harpoon對HPN經過仔細徹底的分析，包括到目前為止的臨床結果，424數據決定停止HPN424劑量增加研究。

本月腫瘤領域ORIC兩項也在完成Ib經過中期研究數據的分析，決定停止ORIC-由于治療沒有表現出足夠的臨床活動，101的發(fā)展。SilverbackTherapeutics基于SBT6050年在血清和腫瘤暴露和療效標志物中觀察到劑量反應，包括治療后從患者收集的組織活檢中證明的免疫激活數據，以及SBT單藥抗腫瘤活性有限，細胞因子相關不良事件有限，帕博利珠單抗聯合使用，決定終止免疫刺激偶聯藥物SBT6050（HER2-TLR8）和SBT6290(Nectin4-TLR8)臨床研究。

非腫瘤領域，AvaloTherapeutics基于AVTX-007缺乏臨床療效信號，決定終止進一步發(fā)展；RevelationBiosciences宣布鼻內給予REVTx-99a用于H3N流感預防性治療IIb期RVL-VRL數據顯示，01研究中期統(tǒng)計分析結果未達到主要療效終點。