信達(dá)生物新藥PD-(L)被FDA拒絕批準(zhǔn)！還有哪些PD-(L)在等待上市？
相關(guān)企業(yè)： 杭州默沙東制藥有限公司在美國(guó)FDA專家委員會(huì)（OncologicDrugsAdvisoryCommittee，簡(jiǎn)稱ODAC）建議不直接批準(zhǔn)信達(dá)/禮來(lái)PD-一個(gè)多月后，信迪利單抗在美國(guó)上市的最終結(jié)果公布。
3月24日，信達(dá)生物在香港證券交易所宣布，收到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(“FDA”信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(()“NSCLC”)患者一線治療新藥上市申請(qǐng)(“BLA”)完整的回復(fù)函。
FDA回復(fù)函表示已完成BLA審查，但未能批準(zhǔn)該申請(qǐng)，與2月份召開(kāi)的腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（“ODAC”)會(huì)議的結(jié)果是一致的?；貜?fù)包括一項(xiàng)額外的臨床研究建議，建議信迪單抗聯(lián)合化療和一線轉(zhuǎn)移性NSCLC標(biāo)準(zhǔn)療法以總生存期為終點(diǎn)，進(jìn)行多區(qū)域非劣效性臨床試驗(yàn)。我公司正在與禮來(lái)評(píng)估信迪對(duì)美國(guó)的下一步行動(dòng)抗?fàn)帯?/p>
這并不是一個(gè)意想不到的結(jié)果，因?yàn)橐话銇?lái)說(shuō)，F(xiàn)DA都會(huì)遵照ODAC投票結(jié)果作出判決。
關(guān)于ODAC以前不建議批準(zhǔn)信達(dá)PD-1的原因主要?dú)w結(jié)于以下幾點(diǎn)：
（一）Orient-11試驗(yàn)china-only腫瘤能適用于美國(guó)患者嗎？(2)在沒(méi)有與否FDA在充分溝通下，使用不符合美國(guó)的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。(3)不符合美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐的對(duì)比組和終點(diǎn)（PFS）。
從先前ODAC公開(kāi)審議信達(dá)PD-1的現(xiàn)場(chǎng)，可以看到，F(xiàn)DA對(duì)于PD-(L)1的審批標(biāo)準(zhǔn)越來(lái)越嚴(yán)格。
現(xiàn)在FDA已批準(zhǔn)上市的PD-(L)1情況如何？
排在信達(dá)/禮來(lái)PD-1后面，準(zhǔn)備出海的國(guó)產(chǎn)PD-未來(lái)命運(yùn)如何？
01FDA已批準(zhǔn)上市的PD-(L)1
截至目前，F(xiàn)DA到目前為止PD-(L)1產(chǎn)品。分別為：
①默沙東的Keytruda（PD-1）②BMS的Opdivo（PD-1）③羅氏的Tecentriq（PD-L1）④輝瑞&默克的Bavencio（PD-L1）
⑤AZ的Imfinzi（PD-L1）⑥賽諾菲&再生元的Libtayo（PD-1）⑦GSK的Jemperli（PD-1）
海外PD-(L)1覆蓋的適應(yīng)癥主要包括FDA批準(zhǔn)的占多數(shù)。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的7款PD-(L)1覆蓋適應(yīng)癥85多種，主要集中在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等。
而這次信達(dá)/禮來(lái)PD-1闖關(guān)FDA申報(bào)的是治療非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合療法。
因此，即使信達(dá)/禮來(lái)計(jì)劃使用一個(gè)“顛覆性定價(jià)策略”希望以價(jià)格優(yōu)勢(shì)讓美國(guó)患者受益。FDA這方面似乎也不受用，強(qiáng)調(diào)：“不考慮藥品定價(jià)或競(jìng)爭(zhēng)的監(jiān)管決策，成本和藥品定價(jià)不應(yīng)作為藥品定價(jià)或競(jìng)爭(zhēng)的監(jiān)管決策。ODAC會(huì)議討論主題。”
因此，業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，突破障礙FDA關(guān)鍵之一是差異化適應(yīng)癥的布局。
02FDA收緊PD-(L)1類藥物評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)信號(hào)信號(hào)
如上圖所示，自2021年以來(lái)，已有10個(gè)項(xiàng)目PD-(L)1單抗“懸而未決”在加速批準(zhǔn)中，響應(yīng)率低而自愿撤回。2021年4月，腫瘤藥物咨詢委員會(huì)剩藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）會(huì)議討論：三個(gè)計(jì)劃被撤回；一個(gè)轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準(zhǔn)，用于更有限的適應(yīng)癥；另外兩個(gè)正在進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)和監(jiān)督審查。
2022年1月28日，再生元/賽諾菲也宣布自愿撤回Libtayo二線治療化療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性宮頸癌上市申請(qǐng)（sBLA）。撤回的原因是兩家公司跟進(jìn)FDA溝通后未就上市后需要進(jìn)行的確證性臨床研究達(dá)成協(xié)議。該申請(qǐng)于2021年9月28日獲得FDA優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期為2022年1月30日。
如今，信達(dá)PD-1被拒絕批準(zhǔn)。
所有這些都被視為FDA收緊PD-(L)1類藥物評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)信號(hào)。
同時(shí)，據(jù)悉FDA方面表示：開(kāi)發(fā)更好PD-(L)1、企業(yè)應(yīng)直接將藥品與批準(zhǔn)的藥品進(jìn)行比較。
因此，更好的療效也被視為突破FDA關(guān)鍵因素。
03國(guó)產(chǎn)排隊(duì)出海PD-1
在信達(dá)pd-2022年出海折戟后，F(xiàn)DA關(guān)于PD-(L)1還有上述計(jì)劃(如上表)，其中國(guó)產(chǎn)PD-1排隊(duì)闖關(guān)FDA的還有：
(1)君實(shí)生物:特瑞普利單抗
2021年10月31日，君實(shí)生物宣布，F(xiàn)DA申請(qǐng)?zhí)厝鹌绽麊慰箖煞N鼻咽癌適應(yīng)癥的生物制品許可證（BLA）同時(shí)，不計(jì)劃安排咨詢委員會(huì)會(huì)議（ODAC）。授予優(yōu)先評(píng)審意味著原10個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)審時(shí)間將縮短至6個(gè)月，海外上市將加快。
據(jù)悉，其擬定PDUFA目標(biāo)評(píng)審日期為2022年4月。
特瑞普利單抗是世界上第一個(gè)接受鼻咽癌治療的抗性PD-1單抗。到目前為止，美國(guó)，美國(guó)，F(xiàn)DA沒(méi)有批準(zhǔn)任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。
此外，特瑞普利單抗還獲得了美國(guó)FDA用于治療食管癌、粘膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤等4種孤兒藥。
并且，美國(guó)FDA還授予特瑞普利單抗兩種突破性療法。
（2）康方生物：派安普利單抗
2021年5月，康方生物派安普利單抗到美國(guó)FDA提交BLA適應(yīng)癥為：轉(zhuǎn)移性鼻咽癌三線治療。
派安普利單抗是中國(guó)第一個(gè)FDA的RTOR項(xiàng)目下(實(shí)時(shí)腫瘤評(píng))BLA的PD-1藥物。
此前，基于派安普利在臨床研究中反映的良好數(shù)據(jù)，派安普利三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已獲得FDA獲得突破性療法認(rèn)定和快速審批渠道資格。
據(jù)悉，加入RTOR與過(guò)去快速評(píng)價(jià)渠道、突破性療法或孤兒藥物相比，計(jì)劃藥物的批準(zhǔn)時(shí)間將大大縮短。FDA最快的藥物評(píng)價(jià)渠道。
而FDA在RTOR項(xiàng)目下批準(zhǔn)的第一種腫瘤免疫療法是默沙東PD-1免疫治療藥物Keytruda（K藥），Keytruda聯(lián)合Lenvima子宮內(nèi)膜癌的治療時(shí)間比預(yù)定時(shí)間早3個(gè)月。
(3)百濟(jì)神州:替雷利珠單抗
2021年9月，美國(guó)FDA接受雷利珠單抗新藥上市申請(qǐng)（BLA），用于治療既往系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標(biāo)日期為2022年7月12日。
據(jù)悉，早在2021年1月，諾華就與百濟(jì)神州達(dá)成了合作授權(quán)協(xié)議。諾華在美國(guó)、加拿大、墨西哥、歐盟、英國(guó)、日本等國(guó)獲得了開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)權(quán)，總交易金額達(dá)到22億美元，而百濟(jì)神州獲得的首付高達(dá)6.5億美元刷新了當(dāng)時(shí)中國(guó)新藥“出?！笔赘督痤~的歷史記錄。
04全球PD-（L）銷售規(guī)模已超過(guò)2000億
之所以全球PD-(L)進(jìn)入市場(chǎng)的人太多了，主要是因?yàn)樗麄兊氖袌?chǎng)蛋糕太大了。
縱觀全球PD-(L)自2014年以來(lái)，全球一類產(chǎn)品的銷售情況，全球PD-(L)1銷售收入從0.61億美元增長(zhǎng)至約340億美元（約2162億元），規(guī)模迅速增長(zhǎng)。
其中，2021年全球市場(chǎng)，——
默沙東的Keytruda銷售業(yè)績(jī)?yōu)椋?71.86億美元（約1093億元）；BMS的Opdivo銷售業(yè)績(jī)?yōu)椋?4.81億美元(約539億元)；羅氏的；Tecentriq銷售業(yè)績(jī)?yōu)椋?0.8億美元(約259億元人民幣)&再生元的Libtayo銷售業(yè)績(jī)?yōu)椋?.58億美元（約29億元）。
可見(jiàn)，現(xiàn)在，Keytruda它已經(jīng)占據(jù)了全球市場(chǎng)的一半以上。PD-(L)全球競(jìng)爭(zhēng)格局已經(jīng)從默沙東部開(kāi)始K藥和BMS的O藥“兩家獨(dú)大”，到如今K藥品和許多廠家“一超多強(qiáng)”的局面。
2021年前獲批的國(guó)產(chǎn)PD-1中：
信達(dá)生物信迪利單抗2021年銷售業(yè)績(jī)?yōu)椋杭s266年.2021年百濟(jì)神州替雷利珠單抗在中國(guó)的銷售業(yè)績(jī)約為：16億元；.47億元；君實(shí)生物特瑞普利單抗2021年銷售業(yè)績(jī)約15億元；恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗2021年銷售業(yè)績(jī)尚未披露。
自2021年以至今國(guó)內(nèi)獲批，PD-(L)(因此，2021年銷售數(shù)據(jù)尚未統(tǒng)計(jì))：
派安普利單抗康方生物（PD-1)；賽帕利單抗（PD-1)；康寧杰瑞的恩沃利單抗（PD-L1)；基石藥業(yè)舒格利單抗（PD-L1)；復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗（PD-1）。
總的來(lái)說(shuō)，按照這個(gè)計(jì)算，2021年國(guó)產(chǎn)PD-1.銷售規(guī)模僅占全球市場(chǎng)規(guī)模的十分之一左右。在加速內(nèi)卷的情況下，出海是國(guó)產(chǎn)的PD-(L)1的重要選擇。
