癲癇患者撤藥后復發(fā)率是多少？如何掌握癲癇患者的撤藥方法？

癲癇是一種嚴重威脅人們正常生活的重要疾病，藥物治療是癲癇患者的主要治療方法。及時服藥是治療癲癇的關鍵?；颊呒捌浼覍俜浅ｊP心的另一個問題是患者的藥物撤回。我們應咨詢相關醫(yī)生進行藥物撤回，不得擅自主張，以避免嚴重后果。

1.撤藥后復發(fā)風險

一些患者長期服藥，因為他們害怕致復發(fā)。撤藥后復發(fā)率是多少？meta分析結果顯示，達≥2年緩解期癲癇患者撤藥后復發(fā)率為12%~66%，平均34%(95%)CI27%~43%)[2]；而且退藥后一年內特別是6月內復發(fā)率最高，然后逐漸下降。

2.撤藥還是繼續(xù)服藥

撤藥有復發(fā)風險，但復發(fā)率肯定比繼續(xù)服藥高嗎？大多數(shù)研究支持撤藥后短期內復發(fā)率高于繼續(xù)服藥，但長期隨訪后的差異沒有統(tǒng)計意義[3、4、5]。同時，考慮到長期用藥帶來的不良反應和生活負擔，且退藥后復發(fā)患者重建藥物的治療效果不一定差[6、7]，一些研究發(fā)現(xiàn)，退藥可以顯著提高癲癇患者的認知功能和行為能力[5、8]，因此傾向于對達到一定緩解期的癲癇患者進行退藥，一旦決定減藥，應逐步完全停藥[9]。癲癇治療的最終目標不依賴于AEDs治療無發(fā)作，但癲癇患者無發(fā)作可撤藥多久？

3.撤藥時機

3.1.不同時機撤藥后癲癇復發(fā)的風險

表1列出了2000年至2011年癲癇患者撤藥復發(fā)風險的相關研究結果。由于觀察對象、隨訪時間和研究方法不同，癲癇患者撤藥后的復發(fā)風險也不同。

表1癲癇患者復發(fā)風險不同時間(緩解期)

隨訪時間復發(fā)率a

Sillanp??等等[10]902~3年前瞻性兒童平均32年37%

Hindley回顧性兒童1051≥平均69月32.4%

Lamdhade回顧性成人和兒童531≥2年平均5年19%

Olmez等[13]b前瞻性兒童200≥2年平均39.9月27%

Ohta等[14]b,c前瞻性兒童82≥3年>5年9.8%

Aktekin等前瞻性成人49≥平均37.2月57日

注:a"復發(fā)率":隨訪終點癲癇復發(fā)率；b:達到撤藥條件≥2年緩解期且EEG正常;c:研究對象為部分性發(fā)作的兒童癲癇患者。

3.2不同的撤藥時間對癲癇患者復發(fā)的影響

表1所列為觀察性研究，不能提示撤藥時間。為了研究癲癇患者的最佳撤藥時機，Sirven等[16]meta對5項臨床隨機對照研究進行了比較(&2>2年無癲癇發(fā)作)對復發(fā)的影響，早撤藥患者的復發(fā)風險是晚撤藥患者的1.32倍(95%)CI1.02~1.70)提示兒童癲癇患者達到≥兩年無發(fā)作后才考慮撤藥，不合格的成人癲癇患者入選本研究。Cardos等[9]前瞻性比較2~3年和>3年緩解期的兒童和成人癲癇患者，發(fā)現(xiàn)兩者之間的復發(fā)風險差異沒有統(tǒng)計意義(HR=1.00，95%CI0.45~2.22)，支持達≥2年無發(fā)作后可撤藥。而英國AEDs通過前瞻性、多中心、大樣本的隨機對比研究，發(fā)現(xiàn)了緩解期≥復發(fā)風險明顯低于3年&25=""specchio=""4=""2="">緩解期5年的2.6倍(95%)CI1.5~4.8)3~5年緩解期為1.6倍(95%)CI1.0~2.6)成人患者緩解期越長，撤藥后復發(fā)風險越低。

雖然不同國家的學者有不同的觀點，但沒有研究支持成年患者&2年無發(fā)作可撤藥，一般認為癲癇患者在考慮撤藥前應至少2年無發(fā)作。但研究發(fā)現(xiàn)，隱源性部分性癲癇患兒可在1年緩解期后撤藥，因此最佳撤藥時間應根據(jù)患者的臨床特點確定，如以下復發(fā)危險因素。

4.影響癲癇患者撤藥后復發(fā)的因素

4.1起病年齡

較明確是青少年期以后(≥16歲)起病是撤藥后復發(fā)的危險因素[18、19]，但兒童起病年齡的研究結果仍存在矛盾。Greenwood等[18]匯聚分析12項研究，認為起病年齡&2hr="1.8，95%CI"1=""7=""1=""9=""altunbasak=""20="">2歲兒童復發(fā)的風險是&6.82倍的2歲兒童(95%)CI1.41~33)。

4.2癲癇發(fā)作類型

不同癲癇類型對復發(fā)影響的研究結果不一致。MRC研究[3]發(fā)現(xiàn)部分發(fā)作(HR=2.51，95%CI1.00~6.30)是癲癇患者撤藥后易復發(fā)的預測因素，Schmidt等[2]對14項相關研究(包括兒童和/或成人癲癇患者)的匯聚分析支持上述結論，Sirven等[17]meta對項兒童患者撤藥研究分析，部分發(fā)作對撤藥后復發(fā)沒有統(tǒng)計意義(HR=1.52，95%CI0.95~2.40)。Ramos-Lizana等[21]認為癲癇發(fā)作類型不是影響撤藥后復發(fā)的因素(HR=1.1，95%CI0.5~2.1)，而發(fā)作類型的數(shù)量則與撤藥后復發(fā)有關，有多種發(fā)作類型的患者復發(fā)風險較高(HR=2.0，95%CI1.0~3.8)。

4.3癲癇病因

Bouma發(fā)現(xiàn)神經功能缺損患者撤藥后容易復發(fā)(p=0.010)。Cardoso等[22]發(fā)現(xiàn)腦影像學異常也是復發(fā)的危險因素，其他研究也有類似的觀點[4]。Berg等[19]meta對25項相關研究(包括兒童和/或成人癲癇患者)的分析也發(fā)現(xiàn)，癥狀性癲癇復發(fā)風險高于特發(fā)性癲癇(RR=1.55，95%CI1.21~1.98)提示癲癇患者有明確的病因(包括影像學檢查異常、神經功能缺損等。)，撤藥后復發(fā)風險較高。

4.4癲癇綜合征

難治性癲癇綜合征如Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征和青少年肌陣攣性癲癇復發(fā)率高，被廣泛接受[1、23]。上述癲癇綜合征患者在考慮撤藥前應至少5年緩解期。一些學者甚至認為，這些癲癇綜合征患者應該長期服藥，而兒童良性癲癇撤藥后有良好的預后≥一年無可撤藥[24]。

4.5.癲癇發(fā)作的嚴重程度

前述Cardoso[9]發(fā)現(xiàn)癲癇控制前發(fā)作次數(shù)>10次≤復發(fā)風險更高(42.2%)vs18.4%，HR=2.73，95%CI1.22~6.07)，Lamdhade等[12]支持上述結論。Caviedes等[25]以局灶性癲癇兒童為觀察對象的復習研究發(fā)現(xiàn)，起病時間隔小于一個月是撤藥后復發(fā)的危險因素(RR=3.33，95%CI1.25~8.82)。Ohta等[14]前瞻性收集82例≥三年緩解期，和EEG癲癇患者正常后撤藥的臨床資料，隨訪5年以上，多因素分析顯示控制發(fā)作所需時間≥五年復發(fā)風險較高(HR=9.85，95%CI1.33~73.其他研究也有類似的結論[4，15]?？梢钥闯?，癲癇藥物治療反應不良，發(fā)作前發(fā)作次數(shù)多，頻率高，發(fā)作需要控制的老年人，撤藥后復發(fā)風險高。這些患者提倡繼續(xù)用藥，以延長緩解時間。

4.6EEG

4.6.1治療前后EEG

關于EEG國內外學者研究了撤藥時機的指導意義?；仡櫺苑治?49例癲癇患兒治療前后的許羲萍等[26]EEG與停藥后復發(fā)的可能性有關，所有病例在治療后至少控制3年，腦電圖正常后開始停藥。結果AEDs治療前EEG與正常人相比，臨床復發(fā)率高(23.7%)vs7.8%,χ2=4.52,p&0.治療后EEG恢復正常需要時間短的兒童復發(fā)率低，EEG恢復正常時間分別為1、2、3及≥復發(fā)率為0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。Lamdhade等[12]回顧性分析531例≥1.癲癇患者（包括成人和兒童）5年緩解期的臨床資料，發(fā)現(xiàn)治療前EEG退藥后復發(fā)率較高(隨訪期復發(fā)率分別為46.15%，表明發(fā)作性廣泛性棘波及廣泛性多棘波者，p&0.002;34%，p&0.01)。

4.6.2撤藥前EEG

楊玉先等[27]對43例特發(fā)性癲癇患者進行撤藥前V-EEG檢查，隨訪2年，發(fā)現(xiàn)撤藥前V-EEG所有癲癇放電者均復發(fā)，認為撤藥前V-EEG檢查是必要的。一些學者分析了兩組外國數(shù)據(jù)，得出結論只有臨床停止發(fā)作的時間是唯一的停藥條件，不考慮EEG復發(fā)率為21%~40%，同時考慮EEG癲癇復發(fā)率僅為4%~27%，可見改善再停藥者EEG判斷癲癇停藥具有重要意義。Andersson進一步分析不同類型的[29]EEG異常對撤藥后復發(fā)的影響提示廣泛性3Hz棘波及不規(guī)則、廣泛性棘波的復發(fā)風險較高HR=2.56，95%CI1.19~5.88;HR=2.88，95%CI1.51~5.19)。以兒童患者為主，以成人患者為主的研究沒有得出相同的結論[3]。

4.7AEDs

英國AEDs撤藥研究組研究[3]還發(fā)現(xiàn)，使用≥2種AEDs控制發(fā)作者復發(fā)風險高(RR=1.79，95%CI1.34~2.39)，Ohta等研究也得出類似的結果。Caviedes等[25]研究顯示:不同AEDs丙戊酸鈉>苯妥英鈉>苯巴比妥>撲米鈉>苯巴比妥>撲米癲癇>卡馬西平，其他研究[30]也得出類似結論，但機制尚不清楚。

4.8其他研究發(fā)現(xiàn)，年齡[3]、智能障礙[18]等也可能是影響撤藥后復發(fā)的因素。

5.撤藥速度

Serra等[31]觀察1月和6月57例兒童癲癇患者對復發(fā)的影響，發(fā)現(xiàn)復發(fā)率無差異，Ranganathan等[32]meta分析顯示快速撤藥(撤藥時間)≤3月)和緩慢撤藥(>3月)對癲癇復發(fā)的影響沒有區(qū)別。以上研究樣本量較小，均以兒童癲癇患者為觀察對象，成人癲癇患者撤藥速度較少。Altunbasak[20]前瞻性觀察可能影響癲癇退出后復發(fā)的因素。研究對象包括4~20歲癲癇患者。多因素分析表明，退出時間>5個月的復發(fā)風險較高≤撤藥者在5個月內完成(RR=0.270，95%CI0.077~0.929)。

6.撤藥后復發(fā)的機制

撤藥后復發(fā)機制尚不明確。Armijo等[30]研究藥理基礎，提出兩種可能的解釋：一是缺乏保護機制，應立即重建藥物治療；二是戒斷綜合征，僅適用于停止苯二氮桌、苯巴比妥和撲米癲癇，一般不需要立即重建。以上兩種機制可以同時存在，今后要加強這方面的研究，更全面地指導臨床撤藥時機和速度的把握。

7.如何掌握癲癇患者的撤藥方法？

7.1.把握撤藥時機原則

一般來說，癲癇患者達到≥2年無發(fā)作且EEG無癲癇波樣異常，停用AEDs是合理的。但如有以下因素，應適當延長繼續(xù)治療時間：①嬰幼兒或青少年??；②部分發(fā)作和發(fā)作類型≥2種;③有明確的病因，包括影像學異常、神經功能障礙或精神檢查異常；④一些癲癇綜合征，如Lennox-Gastaut綜合征、West青少年肌陣攣等綜合征；⑤癲癇藥物治療反應不良，發(fā)作控制前發(fā)作頻率高，以及達控時間長;⑥撤藥前EEG異常，尤其是癲癇樣放電者；⑦治療期間使用≥2種AEDs;⑧有家族史。

7.2.把握撤藥速度的原則

雖然最佳撤藥速度沒有循證醫(yī)學依據(jù)，但一般不提倡快速撤藥，尤其是成年患者，撤藥過程應至少3個月；對于上述情況AEDs撤藥后復發(fā)危險因素的患者應緩慢(6~12個月)；如果多種藥物聯(lián)合治療，每種藥物的撤藥過程至少為4~8周。

7.33聯(lián)合用藥撤藥原則

癲癇患者一般先逐漸停用次選藥物，再逐漸停用首選藥物AEDs;若同時使用兩種首選AEDs，由兩種藥物的作用大小決定，即最終停止主要作用AEDs。也有研究認為，應該先停止引起戒斷綜合征的藥物，然后停止副作用大、抗癲癇作用弱的藥物，但支持最終停止主要作用的藥物[30、33]。

7.撤藥期和撤藥后定期檢測EEG

Verrotti等[33]研究表明，復發(fā)患者中撤藥期EEG癲癇樣波患者占67%，而未復發(fā)患者只占10%。作者認為，撤藥期間應定期進行EEG檢測，并出現(xiàn)EEG癲癇樣波者需重建或加量AEDs保持劑量。pavlovi?[23]研究還發(fā)現(xiàn)，撤藥期間及撤藥后EEG癲癇樣波異常是撤藥后復發(fā)的預測因素(HR=4.00，95%CI1.39~11.5)。楊玉賢等[27]還發(fā)現(xiàn)，停藥后第一年是臨床復發(fā)的高風險期，建議停藥后繼續(xù)進行臨床V-EEG1~2年隨訪(1次/年)為妥。由此可見，撤藥期間和撤藥后定期EEG檢查是必要的。

7.5.撤藥后復發(fā)的研究和處理原則

撤藥癲癇患者復發(fā)后是否立即重建藥物治療？如何患者如何重建藥物治療？目前相關研究較少。Chadwick在英國等[34]AEDs409例復發(fā)患者進一步隨訪，發(fā)現(xiàn)復發(fā)后重建治療者和復發(fā)后增加劑量，預后良好，認為重建藥物治療非常重要。Schmidt等[2]認為5歲前伴有神經功能損傷和(或)精神癥狀、癲癇病程長的兒童、青年肌陣攣性癲癇、復雜部分患者復發(fā)控制效果差，其他研究也有類似結論[6、10]，一旦復發(fā)也應立即重建治療。

8.總結和展望

目前，幾乎所有的外國研究都依賴于志愿者，中國缺乏相應的研究。癲癇患者仍需進行多中心、大樣本和隨機控制研究。除上述臨床因素外，還應考慮患者的工作性質、提高患者的生活質量等因素，實現(xiàn)個性化治療。臨床工作者在決定撤回藥物之前，有義務告知患者及其家屬撤回藥物后的復發(fā)風險，并尊重患者及其家屬的意愿。

作為癲癇患者，有效、正確的治療是治愈癲癇的重要手段。癲癇是一種嚴重的疾病，困擾著人們的正常生活。它有一種特殊的疾病，發(fā)病后患者失去意識。它是一種對患者家屬影響極大的發(fā)作性疾病。我們必須盡早治療，正確治療，努力盡快康復。