富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

馬來酸羅格列酮片

本品主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

化學名稱：(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(Z)-2-丁烯二酸鹽。分子式：C18H19N3O3S·C4H4O4分子量：473.52

正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司

葛蘭素史克(天津)有限公司

國藥準字H20173303

國藥準字H20020475

HIV-1感染富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人HIV-1感染。詳見說明書。

本品適用于2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運動，可控制2型糖尿病患者的血糖。對于飲食控制和運動加服本品或用單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，如果本品不能替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎上聯(lián)合應用。飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量，減輕體重和增加運動均有助于提高胰島素的敏感性，因而這些措施不僅是2型糖尿病的基礎治療，而且對有效地保持藥物療效有重要的作用。在開始服用本品前，應診治影響血糖控制的病癥，如感染。

成人和12歲及12歲以上兒童患者(35kg或以上)推薦劑量:對HIV-1或慢性乙肝的治療：劑量為每次300mg(1片)，每日1次，口服，空腹或與食物同時服用。詳見說明書。

口服：單藥治療，與磺酰脲類或二甲雙胍合并用藥時，本品起始用量為一日4mg，單次服用。經(jīng)12周治療后，如需要，本品可加量至一日8mg，一日1次或分2次服用。

1.乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的中毒肝腫大。2.中斷治療后乙肝惡化。3.新發(fā)作或惡化的腎損害。4.骨礦物密度下降。5.免疫重建綜合征(詳見說明書)。

對本品過敏者禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：美國妊娠分級B類：在大鼠和家兔中進行了生殖研究，根據(jù)體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結果顯示沒有證據(jù)表明因為替諾福韋造成生育力受損害或對胚胎有傷害。然而，沒有在妊娠婦女中進行過充分及有良好對照的研究。由于動物生殖研究并不是總能預測人的反應，因此在妊娠期內不應使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，除非十分需要。哺乳婦女：美國疾病控制和預防中心建議，HIV-1感染的婦女不應以母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV-1傳播的風險。在人類中，取自產(chǎn)后一周內的五名HIV-1感染婦女的乳液樣本顯示，替諾福韋被分泌到人乳中。這種暴露對哺乳期嬰兒的影響尚未明確。因為HIV-1傳播和嚴重的不良反應都有可能在哺乳嬰兒中發(fā)生，所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，應當要求她們不要以母乳喂養(yǎng)。兒童用藥：研究115中，106名HBeAg陰性（9％）和陽性（91％）12至18歲以下慢性HBV感染受試者隨機接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯300 mg（N=52）或安慰劑（N=54）雙盲治療72周。研究入選時，平均HBV DNA值為8.1log10拷貝/mL，平均ALT值為101 U/L

兒童注意事項： 現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不足以推薦兒童使用本品。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠期藥品安全分級目錄C級 無論是否存在藥物暴露，所有妊娠均有發(fā)生出生缺陷、流產(chǎn)或其他不良結果的背景風險，對于高血糖妊娠該風險更高，但可通過良好的代謝控制來降低風險。因此，對于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整個懷孕過程中維持良好的代謝控制非常重要。對此類患者應嚴密監(jiān)測其血糖控制。專家推薦在懷孕期間使用胰島素單藥治療以維持血糖水平盡可能接近正常值。已報告本品可通過人胎盤屏障，且可在胎兒組織中測出。尚無足夠的人類妊娠和哺乳期使用本品的資料。懷孕期間不應使用本品。本品可使伴有胰島素抵抗的絕經(jīng)前期和無排卵型婦女恢復排卵，因此建議患者服用本品時，需采取避孕措施。 泌乳大鼠的乳汁中可檢出與藥物相關的成分，尚不清楚羅格列酮是否分泌到人的乳汁中。鑒于許多藥物都可以分泌到人的乳汁中，故本品不宜用于哺乳期婦女。 老人注意事項： 群體藥代動力學分析表明，年齡對羅格列酮的藥代動力學無顯著影響（參見【臨床藥代動力學】特殊人群），因此老年患者服用本品時毋需因年齡而調整劑量。在臨床對照試驗中，老年組（≥65歲）與成人組（＜65歲）在藥物的安全性與有效性方面未觀察到總體上的差異。

HIV-1感染富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人HIV-1感染。詳見說明書。

本品適用于2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運動，可控制2型糖尿病患者的血糖。對于飲食控制和運動加服本品或用單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，如果本品不能替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎上聯(lián)合應用。飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量，減輕體重和增加運動均有助于提高胰島素的敏感性，因而這些措施不僅是2型糖尿病的基礎治療，而且對有效地保持藥物療效有重要的作用。在開始服用本品前，應診治影響血糖控制的病癥，如感染。

1.藥理：富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開環(huán)核苷膦化二酯結構類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經(jīng)二酯的水解轉化為替諾福韋，然后通過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，也叫鏈末端終止劑。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5-三磷酸脫氧腺苷競爭，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉錄酶和HBV反轉錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶α、β線粒體DNA聚合酶γ是弱抑制劑。傳毒性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗中能導致基因突變，在Ames試驗中結果為陰性。在一項體內小鼠微核試驗中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對雄性小鼠給藥結果為陰性。2.毒理：生殖毒性：根據(jù)體表面積比較，在大鼠中以相當于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，雄性大鼠在交配前連續(xù)28天給予藥物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天連續(xù)15天給予藥物，結果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對生育能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均未見影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)發(fā)情周期的改變。致癌性：在小鼠和大鼠中進行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長期經(jīng)口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量的16倍（小鼠

可通過增加組織對胰島素敏感性，提高細胞對葡萄糖的利用而發(fā)揮降低血糖的療效，可明顯降低空腹血糖及胰島素和C-肽水平，對餐后血糖和胰島素亦有明顯的降低作用。使糖化血紅蛋白(HbAlc)水平明顯降低。本品的作用機制與特異性激活一種核受體：過氧化物酶體增殖因子激活的g-型受體(PPARg)有關。在人類，PPARg受體分布在一些胰島素作用的關鍵靶組織如：脂肪組織、骨骼肌和肝臟等。PPARg核受體的作用是調節(jié)胰島素反應基因轉錄，而胰島素反應基因參與控制葡萄糖產(chǎn)生、轉運和利用。另外，PPARg反應基因也調節(jié)脂肪酸代謝。于動物模型，羅格列酮可以增加肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素作用的敏感性?？梢姷皆谥窘M織上胰島素介導的葡萄糖轉運子GLUT-4的表達增加。噻唑烷二酮類治療2型糖尿病奏效的條件為患者尚有一定的分泌胰島素的能力，如胰島素已嚴重缺乏則不能奏效。藥代動力學：口服吸收生物利用度為99%，血漿達峰時間約為1小時，血漿清除半衰期（t1/2）為3～4小時，進食對本品的吸收總量無明顯影響，但達峰時間延遲2.2小時，峰值降低20%。本品的平均口服分布容積為17.6L（30%）。99.8%與血漿蛋白結合，主要為白蛋白。本品主要以原形從尿排出，主要代謝途徑為經(jīng)N-去甲基和羥化作用與硫酸鹽或葡萄糖醛酸結合。所有循環(huán)代謝產(chǎn)物均沒有胰島素增敏作用。體外試驗證實，本品絕大部分經(jīng)P450酶系統(tǒng)的CYP2C8途徑，少量經(jīng)CYP2C9途徑代謝。口服或靜脈給予14C標記的羅格列酮后，64%經(jīng)尿液排出，23%經(jīng)糞便排出。臨床研究證實羅格列酮的藥代動力學參數(shù)不受年齡、種族、吸煙或飲酒的影響。

1. 孕婦及哺乳期婦女慎用；2. 腎功能不全患者需調整劑量；3. 定期監(jiān)測肝功能；4. 避免與腎毒性藥物合用；5. 服用期間需保持充足的水分攝入。

腎損害患者單服本品毋需調整劑量。因腎損害患者禁用二甲雙胍，故對此類患者，本品不可與二甲雙胍合用。孕婦及哺乳期婦女用藥：尚不明確。老人用藥：老年患者毋需調整劑量。藥物過量：目前尚缺乏人體藥物過量的資料。健康受試者單劑口服本品最高達20mg，仍可很好耐受。一旦發(fā)生藥物過量，應根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)給予相應的支持治療。