苯甲酸利扎曲普坦片

苯甲酸利扎曲普坦片

復方環(huán)磷酰胺片

本品主要成份是苯甲酸利扎曲普坦，其化學名稱為：N，N－二甲基－2－[5－(1，2，4－三唑－1－基甲基)－1H－吲哚－3－基]乙胺苯甲酸鹽。 其結構式為： 分子式：C15H19N5·C7H6O2 分子量：391.47

本品為復方制劑，其組分為環(huán)磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P?H2O）50mg，人參莖葉總皂苷50mg。

山東步長制藥股份有限公司

天津金世制藥有限公司

國藥準字H20143331

國藥準字H12021006

用于成人及6至l7歲兒童有或無先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療。不適用于預防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。

適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞白血病、神母細胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。

1、成人 推薦成人偏頭痛急性發(fā)作時本品首次給藥劑量為5mg或10mg。10mg的藥效可能會優(yōu)于5mg，但可能會增加不良反應的發(fā)生風險。 成人再次給藥劑量 目前安慰劑對照研究尚未確定苯甲酸利扎曲普坦片第二次用藥的劑量，如果偏頭痛再次發(fā)作，可在首次給藥2小時后再次用藥，每24小時內用藥劑量不應超過30mg。每30天內平均發(fā)作4次以上頭痛者的用藥安全性尚未得到證實。 2、6-17歲兒童患者的用藥劑量 應根據兒童的體重調整用藥劑量。推薦劑量：體重<40Kg(881b)者為5mg，體重≥40Kg (881b)者為10mg。 6-17歲兒童患者24小時內使用一次以上苯甲酸利扎曲普坦片的安全性和有效性尚未得到證實。 3、使用普萘洛爾患者的劑量調整 成人 同時使用普萘洛爾的成人患者，本品的推薦劑量為5mg，24小時內用藥不宜超過3次（即15mg)。 兒童患者 體重≥40Kg(881b)同時使用普萘洛爾的兒童患者：本品推薦劑量為5mg(24小時內最大用藥量為5mg)。體重＜40Kg(881b)正在使用普萘洛爾治療的兒童患者，不推薦使用本品

口服。成人常用量，一次1片，一日3～4次。

1、本品禁用于缺血性心臟病(如心絞痛、心肌梗塞、靜息性心肌缺血)或者符合缺血性心臟病、冠狀動脈痙攣(包括變異型心絞痛)癥狀、體征的患者。另外，有其它明顯癥狀的心血管疾病患者亦不應接受本品治療。 2、急性或間隔的缺血性發(fā)作(TIA)的忠者 3、末梢血管疾病(PVD) 4、局部缺血性腸疾病患者患者 5、因本品可能導致血壓升高，故未經控制血壓的高血壓患者禁用。 6、在服用本品24小時內，禁止服用其他5-HT1激動劑，含麥角胺或麥角類藥物(如雙氫麥角胺或二甲麥角新堿)等。 7、半身不遂或基底偏頭痛患者禁用。 8、正在使用或兩周內使用過單胺氧化酶(MAO)抑制劑的患者禁用。 9、對利扎曲普坦過敏者禁用。

骨髓抑制為最常見的毒性，白細胞往往在給藥后10～14天最低，多在第21天恢復正常，血小板減少比其他烷化劑少見；常見的副反應還有惡心、嘔吐。嚴重程度與劑量有關。 環(huán)磷酰胺的代謝產物可產生嚴重的出血性膀胱炎，大量補充液體可避免。本品也可致膀胱纖維化。 當大劑量環(huán)磷酰胺（按體重50mg/kg）與大量液體同時給予時，可產生水中毒，可同時給予呋塞米以防止。 環(huán)磷酰胺可引起生殖系統(tǒng)毒性，如停經或精子缺乏，妊娠初期給藥可致畸胎。 長期給予環(huán)磷酰胺可產生繼發(fā)性腫瘤。 用于白血病或淋巴瘤治療時，易發(fā)生高尿酸血癥及尿酸性腎病。 少見的副作用有發(fā)熱、過敏、皮膚及指甲色素沉著、粘膜潰瘍、谷丙轉氨酶升高、蕁麻疹、口咽部感覺異?；蛞暳δ：?

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦用藥特別在妊娠初期的三個月，由于環(huán)磷酰胺有致突變或畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天性畸形。本品在乳汁中排出，在開始用復方環(huán)磷胺片治療時必須終止哺乳。兒童用藥：本品進進行該項實驗且無可靠參考文獻。老年用藥：本品未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

用于成人及6至l7歲兒童有或無先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療。不適用于預防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。

適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞白血病、神母細胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。

臨床已有使用5-HT1受體激動劑導致嚴重不良反應甚至死亡的報告，但這些反應發(fā)生的機率非常小，且患者多伴有嚴重的冠狀動脈疾病。這些不良反應包括冠狀動脈痙攣、暫時的心肌缺血、心肌梗塞、室性心動過速、心室顫動。 臨床研究中不良反應的發(fā)生率：在一項大于3700例患者的臨床試驗中，單次或多次服用苯甲酸利扎曲普坦后，最常見的不良反應是疲勞無力、嗜睡、疼痛和壓迫感、頭暈，且與劑量有關。在一項長期的延續(xù)性研究中，患者被允許多次給藥長達一年，4％(1525例中的59例)的患者因不良反應而退出試驗。 下表列出了單次服用苯甲酸利扎曲普坦后與藥物有關的不良反應(發(fā)生率大于2％且與安慰劑組有顯著性差異）。這些不良反應數據是在具有高度選擇性人群中經過密切臨床觀察后獲得的，實際臨床應用或其他臨床試驗中，由于使用方法、不良反應的表述及治療手段的差異，這些不良反應的發(fā)生率可能會有所變化。 總的來說，患者對苯甲酸利扎曲普坦片有著良好的耐受性，絕大多數不良反應輕微且短暫。臨床發(fā)現當給藥次數增至每24小時三次時，這些不良反應的發(fā)生率并不會升高，同時使用預防偏頭痛的藥物如普奈洛爾、口服避孕藥或鎮(zhèn)痛藥不會改變不良反應的發(fā)生率，年齡和性別對不良反應亦無影響，種族對不良反應發(fā)生率的影響暫無充足數據。 其它與苯甲酸利扎曲普坦給藥有關的不良反應：下面將給出臨床應用中報道的不常見的不良反應。由于這些報告包括開放性試驗中獲得的數據，不能確定這些不良反應與苯甲酸利扎曲普坦的相關性，且這些不良反應報告及描述不良反應的學術用語可能存在差異等，限制了對這些不良反應發(fā)生率進行定量評估。不良反應的發(fā)生率是通過使用苯甲酸利扎曲普坦的總人數(n=3716)和報告不良反應的患者總數計算出來的。數據列出的不良反應不包括以前已經列出的常見的或者幾乎與藥物無關的不良反應。這些反應按照身體系統(tǒng)和發(fā)生的概率前后排列，發(fā)生概率的定義如下：常見指發(fā)生率大于1/100，偶見指發(fā)生率在1/100和1/1000之間，罕見指發(fā)生率小于1/1000 l、一般的：偶見有寒戰(zhàn)、對熱敏感、面目浮腫、宿醉效應、腹脹，罕見有發(fā)熱、體位效應、暈厥、水腫。 2、非典型感覺：常見冷感或熱感。 3、心血管系統(tǒng)：常見心悸，偶見心動過速、四肢發(fā)冷、血壓升高、心動過緩、心律不齊。罕見心絞痛。 4、消化系統(tǒng)：常見腹瀉與嘔吐，偶見消化不良、口渴、反酸、吞咽困難、便秘、脹氣、舌部水腫，罕見厭食、食欲增大、胃炎、舌部麻痹、噯氣。 5、代謝系統(tǒng)：偶見脫水。 6、運動系統(tǒng)：偶見肌無力、肌肉僵直、肌肉痛、肌肉痛性痙攣、骨骼肌疼痛、關節(jié)痛、肌肉痙攣。 7、神經/精神：常見感覺遲鈍、記憶力減退、興奮和震顫。偶見神經過敏、眩暈、失眠、焦慮、抑郁、定向障礙、共濟失調、構音障礙、思維混亂、多夢、步態(tài)異常、易怒、記憶障礙、情緒激動、感覺過敏。罕見感覺遲鈍、人格解體、運動不能/運動遲緩、恐懼、痙攣、嗜睡、反射減弱。 8、呼吸系統(tǒng)：常見呼吸困難，偶見咽炎、鼻炎、鼻充血、咽干、上呼吸道感染、呵欠、鼻干、鼻衄、鼻竇炎，罕見咳嗽、呃逆、聲音嘶啞、流涕、噴嚏、呼吸急促、咽部水腫。 9、特異感官：偶見視力模糊、耳嗚、眼干、眼睛灼熱、眼痛、眼睛不適、耳痛、撕裂感，罕見聽覺過敏、嗅覺失真、畏光、幻視、眼癢、眼部腫脹。 10、皮膚組織：常見臉紅，偶見出汗、瘙癢、皮疹、蕁麻疹，罕見紅斑、痤瘡、光過敏。 11、泌尿生殖系統(tǒng)：常見熱潮紅，偶見尿頻、多尿、月經紊亂，罕見排尿困難。 6-17歲兒童患者 臨床對照試驗中兒童患者不良事件的發(fā)生率 國外一項評估MAXALT-MLT(默克公司苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片商品名，下同)治療偏頭痛急性發(fā)作不良事件的臨床對照試驗中，共包括1382例6-17歲的兒童患者。其中，977人(72％)至少服用了一個劑量的MAXALT-MLT和/或安慰劑。兒童偏頭痛急性發(fā)作臨床試驗中，MAXALT組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相近，兒童患者不良事件的種類與成人相近。 兒童患者服用MAXALT-MLT的其他相關不良事件 以下為少見不良事件，因為以下不良反應報告數據的來源包括開放性試驗，其因果關系并不完全可信。而且，不良反應報告的要求和描述不良事件的術語不相同，這會影響不良事件發(fā)生率報告的準確性。 6-17歲兒童不良事件發(fā)生率即為用藥后發(fā)生不良事件的人數與使用MAXALT-MLT總人數(N=1068)的比值。所報告的不良事件發(fā)生率均≥1％，或者有理由認為該不良事件的發(fā)生與用藥有關。報告進一步按照系統(tǒng)進行了細化，并按照發(fā)生率的大小依次降序排列。發(fā)生率>1％者為常見不良事件；發(fā)生率為1％-1‰者為不常見的不良事件；發(fā)生率<1‰者則為罕見的不良事件。 全身性：常見——疲勞 耳和迷路障礙：不常見——聽力減退 消化系統(tǒng)：常見——腹部不適． 神經系統(tǒng)障礙：不常見——協調功能異常、注意障礙、暈厥前期表現 精神障礙：不常見——幻覺 上市后用藥經驗 下面列舉了臨床使用過程中出現的和各種監(jiān)測系統(tǒng)自發(fā)報告的潛在的嚴重不良反應，這些具有代表性的不良反應報道來源于利扎曲普坦的國內外應用，除了在不良反應一節(jié)中已經列舉的同時也包括那些一般的無需詳述的不良反應。由于報告中列舉的不良反應事件來自于世界各地的上市后臨床應用的自發(fā)報告，所以不能確定這些不良反應的發(fā)生率及其與利扎曲普坦的相關性。 l、心血管系統(tǒng)：心肌缺血，心肌梗死，周圍血管缺血。 2、腦血管?。鹤渲小?3、神經/精神：5-羥色胺綜合癥，癲癇。 4、特異感官：味覺異常。 5、一般：過敏反應，過敏性/過敏性反應，血管性水腫(如面部水腫，舌腫脹，咽部水腫），哮喘，中毒性表皮溶解壞死癥。

1、心肌缺血，心肌梗塞，變異性心絞痛：由于5-HT1B/1D受體激動劑有導致冠狀動脈痙攣的可能性，使用本品時應注意發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死及其他心臟疾病的危險。對于存在局部缺血、血管痙攣等冠心病風險因素的患者，建議不要使用本品。如確實需要使用，應在醫(yī)生的監(jiān)護之下進行，首次使用時應同時進行心電圖的監(jiān)測及心血管功能的評價。對于長期使用本品及存在冠狀動脈疾病的患者，使用本品時，建議定期進行心血管功能評價。 2、心律不齊：有服用5-HT1受體激動劑幾小時后發(fā)生威脅生命的心率紊亂包括心室心動過速、心室顫動導致死亡的報道。如果這些癥狀發(fā)生應立即停藥。 3、服用本品可能導致胸腔、喉嚨、頸部或顎部緊縮感壓迫感等癥狀，對出現此癥狀的患者應排除冠心病和變異型心絞痛后方可再次給藥。 4、腦血管疾?。簯?-HT1受體激動劑可能會導致嚴重的腦血管不良反應，包括：腦出血、蛛網膜下腔出血、卒中甚至死亡?；颊叨鄶嫡`以為自己的癥狀為偏頭痛，從而導致了不良反應的發(fā)生。偏頭痛會增加患者同時發(fā)生腦血管疾病的可能性。腦血管疾病發(fā)生時，請立即停止用藥。 5、其他血管痙攣反應：5-HT1受體激動劑可能會引起非冠狀血管痙攣反應，如外周血管缺血性疾病，胃腸道血管缺血性疾病和梗塞(伴隨腹痛和出血性腹瀉)、脾梗塞和雷諾氏綜合征。服用本品發(fā)生這種非冠狀血管痙攣反應后，再次給藥前需排除發(fā)生血管痙攣的可能。 6、藥物使用過度的頭痛：過度使用急性偏頭痛藥物(比如麥角胺，曲普坦，類罌粟堿或者聯合給藥，每月給藥10天甚至10天以上)可以導致頭痛更劇烈。藥物使用過度的頭痛可以表現為偏頭痛樣的每天頭痛，或者偏頭痛的發(fā)作頻率會顯著增加。戒毒和戒毒治療(經常會有短暫的頭痛加劇)包括戒除過量使用藥物，對患者來說是必要的。 7、5-羥色胺綜合癥：曲普坦類藥物能引起5-羥色胺綜合癥，特別是在聯合使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，或三環(huán)抗抑郁劑(TCAs)，和單胺氧化酶(MAO)抑制劑時。5-羥色胺綜合癥可能引起的癥狀包括精神狀態(tài)改變(如激動，幻覺，昏迷)，自律神經失調(如心動過速，血壓不穩(wěn)定，體溫過高)，神經肌肉異常(如反射亢進，不協調)和/或胃腸道癥狀(如惡心，嘔吐，腹瀉)。上述癥狀可以在給予一個新的或者更大的劑量的血清素藥物后在幾分鐘到幾小時內發(fā)生。如果有上述5-羥色胺綜合癥的跡象要立即停止用藥。 8、血壓增高：5-HT1受體激動劑會顯著升高患者的血壓，包括高血壓危象在內的不良反應已經有所報道，且不管患者是否患有高血壓，但這種不良反應發(fā)生的概率較低。本品禁用于未經控制的高血壓患者。 9、其他：本品僅用于已經確診的偏頭痛患者，若病人對本品的首次給藥沒行反應，再次給藥前應進行偏頭痛的重新診斷。 腎功能損害正在透析的患者、中度肝功能不全患者慎用本品。 若患者同時服用可能改變利扎曲普坦吸收、代謝或排泄的藥物，使用本品時應加強監(jiān)測。 本品的化學特性能與黑色素結合并有向含黑色素的組織(如眼睛)蓄積的可能，引起組織中毒，故長期使用本品應注意監(jiān)測可能對眼睛的損害。 本品對于叢集性頭痛的安全性和有效性尚未建立。

1.下列情況應慎用：骨髓抑制、有痛風病史、肝功能損害、感染、腎功能損害、腫瘤細胞浸潤骨髓、有泌尿素結石史、以前曾接受過化療或放射治療。 2.用藥期間須定期檢查白細胞計數及分類、血小板計數，腎功能（尿素氮 肌酐消除率），肝功能（血清膽紅素、谷丙轉氨酶）及血清尿酸水平。 3.腎功能損害時，環(huán)磷酰胺的劑量應減少至治療量的1/2～1/3。 4.白血病、淋巴瘤病人出現尿酸性腎病時，可采用以下的方法預防，大量補液、堿化尿液及（或）給予別嘌醇。 5.當腫瘤細胞浸潤骨髓或以往的化療或放射治療引起嚴重骨髓抑制，環(huán)磷酰胺的劑量應減少至治療量的1/2～1/3。 6.如有明顯的白細胞減少（特別是粒細胞減少）或血小板減少，應停用本品。 7.對診斷的干擾：本品可使血清膽堿酯酶減少，血及尿中尿酸水平增加。