枸櫞酸西地那非片

枸櫞酸西地那非片

他達(dá)拉非片

本品主要成份為枸櫞酸西地那非。 化學(xué)名稱(chēng)：1-{4-乙氧基-3-（6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氫-吡唑并［4,3d］嘧啶-5-基）苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽。 分子式：C22H30N6O4S×C6H8O7 分子量：666.70

本品主要成份為他達(dá)拉非。

廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司

齊魯制藥（海南）有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20213956

國(guó)藥準(zhǔn)字H20193313

勃起功能障礙、肺動(dòng)脈高壓、高山病、良性前列腺增生。

治療勃起功能障礙。

服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。勃起功能障礙：按需服用他達(dá)拉非片：對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用。依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時(shí)，應(yīng)考慮此因素。每日一次服用他達(dá)拉非片每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg，每天在大約相同時(shí)間服用，無(wú)需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案。特殊人群用藥：腎功能不全：按需服用他達(dá)拉非片：輕度(肌酐清除率51~-80mL/min):無(wú)需調(diào)整劑量。中度(肌酐清除率31~50mL/min):建議起始劑量為5mg，每日不超過(guò)一次，最大劑量限制為每48小時(shí)不超過(guò)10mg。重度(肌酐清除率65歲的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。合并用藥：硝酸鹽類(lèi)藥物：嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類(lèi)藥物進(jìn)行合并用藥(見(jiàn)禁忌)。a-受

臨床研究經(jīng)驗(yàn)：因?yàn)殚_(kāi)展臨床試驗(yàn)的條件差異較大，因此在種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另-種藥物的臨床試驗(yàn)的發(fā)生率相比，也可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在全球的臨床試驗(yàn)中，共有超過(guò)6550名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗(yàn)中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個(gè)月、1年和2年的治療。對(duì)于按需服用他達(dá)拉非片，分別有超過(guò)1300和1000名受試者，接受了至少6個(gè)月和1年的治療。按需服用他達(dá)拉非片：在持續(xù)12周的8項(xiàng)主要的安慰劑對(duì)照3期研究中，平均年齡為59歲(范圍為22-88)，接受他達(dá)拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1%，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4%。按照安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中的建議給藥，按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良事件(見(jiàn)表1)。其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦：妊娠分類(lèi)B(FDA妊娠安全分類(lèi))一他達(dá)拉非并不用于女性。并沒(méi)有在妊娠婦女中對(duì)他達(dá)拉非片進(jìn)行充分的、良好對(duì)照的研究。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的動(dòng)物生殖研究表明，沒(méi)有危害胎兒的證據(jù)。非致畸作用一動(dòng)物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類(lèi)劑量(MRHD)的11倍，沒(méi)有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)育研究的其中項(xiàng)研究中，給子母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHID的10倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC，在劑量超過(guò)MRHD的16倍時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)(見(jiàn)“藥理毒理”)。哺乳期婦女：他達(dá)拉非片不能用于女性。尚不清楚他達(dá)拉非在人體中是否會(huì)通過(guò)乳汁分泌。雖然他達(dá)拉非或他達(dá)拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會(huì)通過(guò)乳汁分泌，但動(dòng)物乳汁中的藥物水平不能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)人類(lèi)乳汁中的藥物水平。兒童用藥：他達(dá)拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。老年用藥：在他達(dá)拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中，約有19%為65歲及以上的患者，2%為75歲或以上患者。65歲以

勃起功能障礙、肺動(dòng)脈高壓、高山病、良性前列腺增生。

治療勃起功能障礙。

一般事項(xiàng)診斷勃起功能障礙的同時(shí)應(yīng)明確其潛在的病因，進(jìn)行全面的醫(yī)學(xué)檢查后確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。在給患者應(yīng)用西地那非之前，須注意以下一些重要問(wèn)題：與α受體阻滯劑或抗高血壓藥物合并用藥時(shí)的低血壓α受體阻滯劑：PDE5（5型磷酸二酯酶）抑制劑與α受體阻滯劑合用時(shí)需謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑（包括本品）與α受體阻滯劑同為血管擴(kuò)張劑，都具有降低血壓的作用。當(dāng)合用血管擴(kuò)張劑時(shí)，可以預(yù)期對(duì)血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類(lèi)藥物合用可顯著降低血壓，導(dǎo)致低血壓癥狀（如頭暈、頭昏、昏厥）（見(jiàn)【藥物相互作用】）。還應(yīng)注意以下情況：–患者接受西地那非治療前，應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)。單獨(dú)服用α受體阻滯劑治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生低血壓癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加。–接受α受體阻滯劑治療已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDE5抑制劑應(yīng)從最低劑量開(kāi)始服用。–對(duì)于已經(jīng)服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應(yīng)從最低劑量開(kāi)始。同時(shí)服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進(jìn)一步降低血壓。–聯(lián)合應(yīng)用PDE5抑制劑與α受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內(nèi)容量不足和其它抗高血壓藥物。降壓藥物：西地那非使體循環(huán)血管擴(kuò)張，可能增強(qiáng)其它抗高血壓藥物的降壓作用。在主要的臨床試驗(yàn)中包括了同時(shí)服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個(gè)獨(dú)立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血壓患者加用枸櫞酸西地那非片100mg量時(shí)，收縮壓和舒張壓平均進(jìn)一步降低8mmHg和7mmHg（見(jiàn)【藥物相互作用】）。在三項(xiàng)藥物相互作用的研究中，接受多沙唑嗪治療達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的良性前列腺增生（BPH）患者同時(shí)服用α受體阻滯劑多沙唑嗪（4mg和8mg）和西地那非（25mg、50mg或100mg），在這些研究人群中，觀察到仰臥位血壓平均各進(jìn)一步降低7/7mmHg、9/5mmHg和8/4mmHg，而立位血壓平均各進(jìn)一步降低6/6mmHg、11/4mmHg和4/5mmHg。如同時(shí)服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪（4mg），在服藥后1~4小時(shí)內(nèi)有個(gè)別患者出現(xiàn)體位性低血壓癥狀的報(bào)告，包括頭暈、頭暈?zāi)垦＃鵁o(wú)暈厥。給予α受體阻滯劑治療的患者同時(shí)服用西地那非可能會(huì)在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過(guò)25mg，不應(yīng)在服用α受體阻滯劑4小時(shí)之內(nèi)服用。安全性數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，西地那非與或不與降壓藥物同服，患者的副作用無(wú)差異。上市后經(jīng)驗(yàn)，有與西地那非相關(guān)的勃起時(shí)間延長(zhǎng)和異常勃起的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過(guò)4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。與其他PDE5抑制劑或其他勃起功能障礙治療合并用藥：其他PDE5抑制劑，或含有西地那非的其他肺動(dòng)脈高壓（PAH）治療藥物（Revatio），或者其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。此類(lèi)聯(lián)合用藥可能會(huì)進(jìn)一步降低血壓。故不推薦聯(lián)合使用。對(duì)出血的影響：在曾服用枸櫞酸西地那非片的患者中，曾有過(guò)上市后出血事件的報(bào)道。本品與這些事件之間的因果關(guān)系尚未確立。無(wú)論單獨(dú)使用或與阿司匹林合用，枸櫞酸西地那非片對(duì)人出血時(shí)間沒(méi)有影響。然而，體外實(shí)驗(yàn)中，枸櫞酸西地那非片增強(qiáng)硝普鈉（一種一氧化氮供體）的抗人類(lèi)血小板凝聚作用。此外，在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對(duì)出血時(shí)間的延長(zhǎng)有疊加作用，但未進(jìn)行過(guò)類(lèi)似的人體研究。目前未知枸櫞酸西地那非片在出血性疾病患者和活動(dòng)性消化道潰瘍患者中的安全性?；颊唔氈t(yī)生應(yīng)給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時(shí)服用（無(wú)論后者是規(guī)律還是間斷用藥）。醫(yī)生應(yīng)告知患者，西地那非有增強(qiáng)α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時(shí)服用西地那非和α受體阻滯劑可能會(huì)引起一些患者的低血壓癥狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時(shí)，西地那非治療前，患者應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)，并且西地那非應(yīng)該從最低劑量開(kāi)始服用。醫(yī)生應(yīng)給患者講解在已有心血管危險(xiǎn)因素存在時(shí)，性活動(dòng)對(duì)心臟有潛在的危險(xiǎn)。在性活動(dòng)開(kāi)始時(shí)如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動(dòng)，并與醫(yī)生討論這些情況。對(duì)眼睛的影響：醫(yī)生應(yīng)告知患者，若出現(xiàn)單眼或雙眼突然視力喪失，應(yīng)立即停止服用所有5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，包括枸櫞酸西地那非片，并向醫(yī)生咨詢(xún)。該情況可能是非動(dòng)脈性前部缺血性視神經(jīng)?。∟AION）的表現(xiàn)，NAION是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5抑制劑的上市后應(yīng)用中均有與用藥時(shí)間相關(guān)的NAION的罕見(jiàn)報(bào)告。一項(xiàng)觀察性病例交叉研究通過(guò)與之前一段時(shí)間內(nèi)使用PDE5抑制劑相比，評(píng)估了在剛剛發(fā)生NAION前（5個(gè)半衰期之內(nèi)）使用PDE5抑制劑類(lèi)藥物時(shí)發(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加了大約2倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為2.15（95%CI1.06，4.34）。一項(xiàng)類(lèi)似研究報(bào)告了一致結(jié)果，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為2.27（95%CI0.99，5.20）。NAION的其他風(fēng)險(xiǎn)因素（例如視神經(jīng)盤(pán)“擁擠”）可能參與這些研究中發(fā)生的NAION。上市后的罕見(jiàn)報(bào)告以及觀察性研究中PDE5抑制劑使用與NAION的相關(guān)性均未證實(shí)PDE5抑制劑使用與NAION之間存在因果關(guān)系（見(jiàn)【不良反應(yīng)】/上市后經(jīng)驗(yàn)部分）。已發(fā)表的文獻(xiàn)資料顯示，在普通人群中，NAION的年發(fā)病率為每10萬(wàn)男性（≥50歲）中2.5～11.8個(gè)病例。若發(fā)生突然視力喪失，應(yīng)建議患者停止服用西地那非并且立刻咨詢(xún)醫(yī)師。對(duì)于伴有潛在NAION風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生應(yīng)考慮其是否會(huì)因?yàn)槭褂肞DE5抑制劑而受到不良影響。已經(jīng)發(fā)生過(guò)NAION的個(gè)體，NAION再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高。醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過(guò)單眼NAION的患者：不論血管擴(kuò)張藥物如PDE5抑制劑是否會(huì)對(duì)他們有不良影響，他們?cè)俅伟l(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。在這些患者中，僅在預(yù)期獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才應(yīng)謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑（包括西地那非）。視神經(jīng)盤(pán)“擁擠”患者的NAION風(fēng)險(xiǎn)也被認(rèn)為較一般人群更高，但是，證據(jù)尚不足以支持應(yīng)根據(jù)這種少見(jiàn)疾病篩選PDE5抑制劑（包括本品）的潛在使用者。對(duì)于色素性視網(wǎng)膜炎患者（其中少部分患者患有視黃醛磷酸二酯酶遺傳病），目前尚無(wú)本品的安全性或有效性的對(duì)照臨床數(shù)據(jù)。不能確定這些事件與應(yīng)用PDE5抑制劑直接相關(guān)或與其他因素有關(guān)。醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過(guò)單眼NAION的患者：不論血管擴(kuò)張藥物如PDE5抑制劑是否會(huì)對(duì)他們有不良影響（見(jiàn)“【不良反應(yīng)】/上市后經(jīng)驗(yàn)/特殊感覺(jué)”部分），他們?cè)俅伟l(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。聽(tīng)力喪失：醫(yī)生應(yīng)告知患者，如果突然發(fā)生聽(tīng)力減退或喪失，應(yīng)停止服用PDE5抑制劑（包括本品），并盡快就醫(yī)。此類(lèi)事件可伴隨耳鳴和頭暈，據(jù)報(bào)導(dǎo)與服用PDE5抑制劑（包括枸櫞酸西地那非片）有時(shí)間相關(guān)性。但不能確定此類(lèi)事件是否與使用PDE5抑制劑或其它因素有直接關(guān)系(見(jiàn)【不良反應(yīng)】/上市前經(jīng)驗(yàn)部分及上市后經(jīng)驗(yàn)部分)。醫(yī)生應(yīng)警告患者：國(guó)外批準(zhǔn)枸櫞酸西地那非片上市后，有少量勃起時(shí)間延長(zhǎng)（超過(guò)4小時(shí)）和異常勃起（痛性勃起超過(guò)6小時(shí)）的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過(guò)4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。醫(yī)生應(yīng)告知患者，本品不應(yīng)與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。有關(guān)性傳播疾病的患者咨詢(xún)建議：西地那非對(duì)性傳播疾病無(wú)保護(hù)作用。應(yīng)酌情告知患者預(yù)防性傳播疾病（包括人類(lèi)免疫缺陷病毒，HIV）的措施。對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響由于在西地那非臨床研究中曾報(bào)告了頭暈和視覺(jué)改變，故患者應(yīng)在駕駛和操作機(jī)器前了解其可能對(duì)西地那非產(chǎn)生的反應(yīng)。目前尚未研究西地那非對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響。