枸櫞酸西地那非片

枸櫞酸西地那非片

他達(dá)拉非片

本品主要成份為枸櫞酸西地那非。 化學(xué)名稱：1-{4-乙氧基-3-（6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氫-吡唑并［4,3d］嘧啶-5-基）苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽。 分子式：C22H30N6O4S×C6H8O7 分子量：666.70

他達(dá)拉非

廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20213956

H20090982

勃起功能障礙、肺動(dòng)脈高壓、高山病、良性前列腺增生。

治療勃起功能障礙

推薦劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用，不受進(jìn)食的影響。如果服用10mg效果不顯著，可以服用20mg?？芍辽僭谛陨钋?0分鐘服用。最大服藥頻率為每日一次。

已知對(duì)他達(dá)拉非過(guò)敏的患者不得服用他達(dá)拉非片

兒童注意事項(xiàng)： 18歲以下者不得服用本品。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 本品不用于婦女。未在妊娠婦女中進(jìn)行他達(dá)拉非的研究。動(dòng)物研究沒(méi)有表明本品對(duì)妊娠，胚胎/胎兒發(fā)育以及分娩和出生后發(fā)育有直接或間接的有害影響。 老人注意事項(xiàng)： 健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25%。這一年齡的影響無(wú)臨床意義，且無(wú)須調(diào)整劑量。

勃起功能障礙、肺動(dòng)脈高壓、高山病、良性前列腺增生。

治療勃起功能障礙

1.他達(dá)拉非是環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達(dá)拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高。這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。如無(wú)性刺激，他達(dá)拉非不發(fā)生作用。2.體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺和小腦內(nèi)的一種酶。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、腦、血管、肝和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4等的作用強(qiáng)10000倍以上。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強(qiáng)10000倍以上。對(duì)PDE5的選擇性超過(guò)PDE3很重要，因?yàn)镻DE3與心肌收縮力有關(guān)。此外，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度是對(duì)PDE6的約700倍，后者存在于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度比對(duì)PDE7-10高10000倍以上。3.1054名患者存家參與的三項(xiàng)研究確定了患者對(duì)他達(dá)拉非的反應(yīng)時(shí)問(wèn)。與安慰劑相比，本品被證實(shí)在服藥后短至16分鐘，長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)對(duì)勃起功能、進(jìn)行成功性交的能力、達(dá)到和維持成功性交的勃起的能力均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善。4.與安慰劑比較，健康受試者服用他達(dá)拉非后臥化收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg)和在站立位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg)均無(wú)顯著差別，心率無(wú)顯著變化。5.在評(píng)價(jià)他達(dá)拉非對(duì)視覺(jué)影響的研究中，使用Farnsworth-Munsell100-hue顏色試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)色覺(jué)分辨能力(藍(lán)/綠色)的損害。這一結(jié)果與他達(dá)拉非對(duì)PDE6的親和性低于PDE5是一致的。住所有臨床試驗(yàn)中，對(duì)顏色視覺(jué)變化的報(bào)告罕見(jiàn)(0.1%)。6.在男性中進(jìn)行了3項(xiàng)試驗(yàn)，每天服用他達(dá)拉非10mg(連續(xù)6個(gè)月)和20mg(連續(xù)6個(gè)月和連續(xù)9個(gè)月)來(lái)研究他達(dá)拉非對(duì)精子生成的影響。其中2項(xiàng)試驗(yàn)觀察到精子數(shù)量和濃度的減少，一般認(rèn)為這一減少與他達(dá)拉非治療無(wú)臨床相關(guān)性。同時(shí)這些變化不伴隨諸如精了活力、精子形態(tài)和FSH等參數(shù)的改變。7.在總共3250名患者參加的16個(gè)臨床試驗(yàn)評(píng)估了他達(dá)拉非2-100mg劑量的效果。這些勃起功能障礙患者有不同的嚴(yán)重程度(輕度、中度和重度)、病因、年齡(21-86歲)和種族。絕大多數(shù)患者報(bào)告患勃起功能障礙至少1年。在一般人群的初始療效研究中，有81%的患者報(bào)告他達(dá)拉非改善了勃起，對(duì)照組是35%，(輕度、中度和重度分別為86%、83%和72%而對(duì)照組分別為45%，42%和19%)。在初始療效研究中，用本品治療的患者75%性交嘗試取得了成功，而服用安慰劑后，只有32%是成功的。8.在186例繼發(fā)于脊髓損傷的勃起障礙患者中(他達(dá)拉非142例，安慰劑44例)開(kāi)展的一項(xiàng)12周試驗(yàn)中，他達(dá)拉非可顯著改善勃起功能，在接受他達(dá)拉非10或20mg(劑量可調(diào)，需要時(shí)給藥)的患者中，平均每受試者的成功嘗試比例為48%，安慰劑為17%。

一般事項(xiàng)診斷勃起功能障礙的同時(shí)應(yīng)明確其潛在的病因，進(jìn)行全面的醫(yī)學(xué)檢查后確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮Ｔ诮o患者應(yīng)用西地那非之前，須注意以下一些重要問(wèn)題：與α受體阻滯劑或抗高血壓藥物合并用藥時(shí)的低血壓α受體阻滯劑：PDE5（5型磷酸二酯酶）抑制劑與α受體阻滯劑合用時(shí)需謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑（包括本品）與α受體阻滯劑同為血管擴(kuò)張劑，都具有降低血壓的作用。當(dāng)合用血管擴(kuò)張劑時(shí)，可以預(yù)期對(duì)血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導(dǎo)致低血壓癥狀（如頭暈、頭昏、昏厥）（見(jiàn)【藥物相互作用】）。還應(yīng)注意以下情況：–患者接受西地那非治療前，應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)。單獨(dú)服用α受體阻滯劑治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生低血壓癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加。–接受α受體阻滯劑治療已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDE5抑制劑應(yīng)從最低劑量開(kāi)始服用。–對(duì)于已經(jīng)服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應(yīng)從最低劑量開(kāi)始。同時(shí)服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進(jìn)一步降低血壓。–聯(lián)合應(yīng)用PDE5抑制劑與α受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內(nèi)容量不足和其它抗高血壓藥物。降壓藥物：西地那非使體循環(huán)血管擴(kuò)張，可能增強(qiáng)其它抗高血壓藥物的降壓作用。在主要的臨床試驗(yàn)中包括了同時(shí)服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個(gè)獨(dú)立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血壓患者加用枸櫞酸西地那非片100mg量時(shí)，收縮壓和舒張壓平均進(jìn)一步降低8mmHg和7mmHg（見(jiàn)【藥物相互作用】）。在三項(xiàng)藥物相互作用的研究中，接受多沙唑嗪治療達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的良性前列腺增生（BPH）患者同時(shí)服用α受體阻滯劑多沙唑嗪（4mg和8mg）和西地那非（25mg、50mg或100mg），在這些研究人群中，觀察到仰臥位血壓平均各進(jìn)一步降低7/7mmHg、9/5mmHg和8/4mmHg，而立位血壓平均各進(jìn)一步降低6/6mmHg、11/4mmHg和4/5mmHg。如同時(shí)服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪（4mg），在服藥后1~4小時(shí)內(nèi)有個(gè)別患者出現(xiàn)體位性低血壓癥狀的報(bào)告，包括頭暈、頭暈?zāi)垦?，而無(wú)暈厥。給予α受體阻滯劑治療的患者同時(shí)服用西地那非可能會(huì)在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過(guò)25mg，不應(yīng)在服用α受體阻滯劑4小時(shí)之內(nèi)服用。安全性數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，西地那非與或不與降壓藥物同服，患者的副作用無(wú)差異。上市后經(jīng)驗(yàn)，有與西地那非相關(guān)的勃起時(shí)間延長(zhǎng)和異常勃起的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過(guò)4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。與其他PDE5抑制劑或其他勃起功能障礙治療合并用藥：其他PDE5抑制劑，或含有西地那非的其他肺動(dòng)脈高壓（PAH）治療藥物（Revatio），或者其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。此類聯(lián)合用藥可能會(huì)進(jìn)一步降低血壓。故不推薦聯(lián)合使用。對(duì)出血的影響：在曾服用枸櫞酸西地那非片的患者中，曾有過(guò)上市后出血事件的報(bào)道。本品與這些事件之間的因果關(guān)系尚未確立。無(wú)論單獨(dú)使用或與阿司匹林合用，枸櫞酸西地那非片對(duì)人出血時(shí)間沒(méi)有影響。然而，體外實(shí)驗(yàn)中，枸櫞酸西地那非片增強(qiáng)硝普鈉（一種一氧化氮供體）的抗人類血小板凝聚作用。此外，在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對(duì)出血時(shí)間的延長(zhǎng)有疊加作用，但未進(jìn)行過(guò)類似的人體研究。目前未知枸櫞酸西地那非片在出血性疾病患者和活動(dòng)性消化道潰瘍患者中的安全性?；颊唔氈t(yī)生應(yīng)給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時(shí)服用（無(wú)論后者是規(guī)律還是間斷用藥）。醫(yī)生應(yīng)告知患者，西地那非有增強(qiáng)α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時(shí)服用西地那非和α受體阻滯劑可能會(huì)引起一些患者的低血壓癥狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時(shí)，西地那非治療前，患者應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)，并且西地那非應(yīng)該從最低劑量開(kāi)始服用。醫(yī)生應(yīng)給患者講解在已有心血管危險(xiǎn)因素存在時(shí)，性活動(dòng)對(duì)心臟有潛在的危險(xiǎn)。在性活動(dòng)開(kāi)始時(shí)如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動(dòng)，并與醫(yī)生討論這些情況。對(duì)眼睛的影響：醫(yī)生應(yīng)告知患者，若出現(xiàn)單眼或雙眼突然視力喪失，應(yīng)立即停止服用所有5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，包括枸櫞酸西地那非片，并向醫(yī)生咨詢。該情況可能是非動(dòng)脈性前部缺血性視神經(jīng)?。∟AION）的表現(xiàn)，NAION是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5抑制劑的上市后應(yīng)用中均有與用藥時(shí)間相關(guān)的NAION的罕見(jiàn)報(bào)告。一項(xiàng)觀察性病例交叉研究通過(guò)與之前一段時(shí)間內(nèi)使用PDE5抑制劑相比，評(píng)估了在剛剛發(fā)生NAION前（5個(gè)半衰期之內(nèi)）使用PDE5抑制劑類藥物時(shí)發(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加了大約2倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為2.15（95%CI1.06，4.34）。一項(xiàng)類似研究報(bào)告了一致結(jié)果，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為2.27（95%CI0.99，5.20）。NAION的其他風(fēng)險(xiǎn)因素（例如視神經(jīng)盤“擁擠”）可能參與這些研究中發(fā)生的NAION。上市后的罕見(jiàn)報(bào)告以及觀察性研究中PDE5抑制劑使用與NAION的相關(guān)性均未證實(shí)PDE5抑制劑使用與NAION之間存在因果關(guān)系（見(jiàn)【不良反應(yīng)】/上市后經(jīng)驗(yàn)部分）。已發(fā)表的文獻(xiàn)資料顯示，在普通人群中，NAION的年發(fā)病率為每10萬(wàn)男性（≥50歲）中2.5～11.8個(gè)病例。若發(fā)生突然視力喪失，應(yīng)建議患者停止服用西地那非并且立刻咨詢醫(yī)師。對(duì)于伴有潛在NAION風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生應(yīng)考慮其是否會(huì)因?yàn)槭褂肞DE5抑制劑而受到不良影響。已經(jīng)發(fā)生過(guò)NAION的個(gè)體，NAION再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高。醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過(guò)單眼NAION的患者：不論血管擴(kuò)張藥物如PDE5抑制劑是否會(huì)對(duì)他們有不良影響，他們?cè)俅伟l(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。在這些患者中，僅在預(yù)期獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才應(yīng)謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑（包括西地那非）。視神經(jīng)盤“擁擠”患者的NAION風(fēng)險(xiǎn)也被認(rèn)為較一般人群更高，但是，證據(jù)尚不足以支持應(yīng)根據(jù)這種少見(jiàn)疾病篩選PDE5抑制劑（包括本品）的潛在使用者。對(duì)于色素性視網(wǎng)膜炎患者（其中少部分患者患有視黃醛磷酸二酯酶遺傳病），目前尚無(wú)本品的安全性或有效性的對(duì)照臨床數(shù)據(jù)。不能確定這些事件與應(yīng)用PDE5抑制劑直接相關(guān)或與其他因素有關(guān)。醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過(guò)單眼NAION的患者：不論血管擴(kuò)張藥物如PDE5抑制劑是否會(huì)對(duì)他們有不良影響（見(jiàn)“【不良反應(yīng)】/上市后經(jīng)驗(yàn)/特殊感覺(jué)”部分），他們?cè)俅伟l(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。聽(tīng)力喪失：醫(yī)生應(yīng)告知患者，如果突然發(fā)生聽(tīng)力減退或喪失，應(yīng)停止服用PDE5抑制劑（包括本品），并盡快就醫(yī)。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據(jù)報(bào)導(dǎo)與服用PDE5抑制劑（包括枸櫞酸西地那非片）有時(shí)間相關(guān)性。但不能確定此類事件是否與使用PDE5抑制劑或其它因素有直接關(guān)系(見(jiàn)【不良反應(yīng)】/上市前經(jīng)驗(yàn)部分及上市后經(jīng)驗(yàn)部分)。醫(yī)生應(yīng)警告患者：國(guó)外批準(zhǔn)枸櫞酸西地那非片上市后，有少量勃起時(shí)間延長(zhǎng)（超過(guò)4小時(shí)）和異常勃起（痛性勃起超過(guò)6小時(shí)）的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過(guò)4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。醫(yī)生應(yīng)告知患者，本品不應(yīng)與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。有關(guān)性傳播疾病的患者咨詢建議：西地那非對(duì)性傳播疾病無(wú)保護(hù)作用。應(yīng)酌情告知患者預(yù)防性傳播疾病（包括人類免疫缺陷病毒，HIV）的措施。對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響由于在西地那非臨床研究中曾報(bào)告了頭暈和視覺(jué)改變，故患者應(yīng)在駕駛和操作機(jī)器前了解其可能對(duì)西地那非產(chǎn)生的反應(yīng)。目前尚未研究西地那非對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響。

1.在考慮給予藥物治療之前，應(yīng)當(dāng)先詢問(wèn)病史和對(duì)患者進(jìn)行體檢，以診斷是否患有男性勃起功能障礙和確定可能的未知病因。因?yàn)樾难懿〉陌l(fā)病幾率與性行為有一定程度的相關(guān)，所以醫(yī)生在對(duì)男性勃起功能障礙患者進(jìn)行治療以前，包括他達(dá)拉非，應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。由于他達(dá)拉非具有使血管擴(kuò)張的特性所以會(huì)導(dǎo)致血壓輕度的、短暫的降低，這種特性可能增強(qiáng)硝酸鹽的降壓效果。 2.嚴(yán)重的心血管疾病，包括心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、室性心律失常、休克、短暫性缺血性發(fā)作等曾經(jīng)在他達(dá)拉非的臨床試驗(yàn)中觀察到。另外，高血壓和低血壓（包括體位性低