注射用鹽酸表柔比星

注射用鹽酸表柔比星

注射用亞葉酸鈣

鹽酸表阿霉素。

亞葉酸鈣

海正輝瑞制藥有限公司

悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司

國藥準(zhǔn)字H19990280

國藥準(zhǔn)字H20044158

單一用藥對(duì)多種腫瘤有廣譜的抑制作用，包括乳腺癌、惡性淋巴瘤、軟組織肉瘤和胃癌。研究表明，該藥對(duì)惡性黑色素瘤、結(jié)腸癌也有抗瘤活性。表阿霉素與其它抗癌藥聯(lián)合使用，可用于治療肺癌和卵巢癌。

主要用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解毒劑。本品臨床常用于預(yù)防甲氨蝶呤過量或大劑量治療后所引起的嚴(yán)重毒性作用。當(dāng)口服葉酸療效不佳時(shí)，也用于口炎性腹瀉、營養(yǎng)不良、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細(xì)胞性貧血，但對(duì)維生素B12缺乏性貧血并不適用。近年應(yīng)用亞葉酸鈣作為結(jié)腸、直腸癌的輔助治療，與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，可延長存活期。

表柔比星單獨(dú)用藥時(shí)，成人劑量為按體表面積一次60~90mg/m2，聯(lián)合化療時(shí)，每次50~60mg/m2靜脈注射。根據(jù)病人血象可間隔21天重復(fù)使用。

1?高劑量甲氨蝶呤治療后亞葉酸鈣解救療法：根據(jù)甲氨蝶呤的血藥濃度決定亞葉酸鈣的劑量。一般靜脈注射甲氨蝶呤24小時(shí)后，給予亞葉酸鈣10mg/m2，每6小時(shí)一次，共10次。如有消化道毒性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，不要鞘內(nèi)注射本品。亞葉酸鈣使用指導(dǎo)劑量：臨床研究實(shí)驗(yàn)室檢查亞葉酸鈣劑量和療程。甲氨蝶呤常規(guī)消除給藥后24小時(shí)，血漿甲氨蝶呤水平大約10μmol，48小時(shí)后大約1μmol，72小時(shí)后低于0.2μmol。60小時(shí)內(nèi)，肌注或靜脈注射15mg，每6小時(shí)一次（在使用甲氨蝶呤24小時(shí)后開始，共給藥10次）。甲氨蝶呤晚期延遲消除給藥后72小時(shí)，血漿甲氨蝶呤水平大于0.2μmol，并在用藥96小時(shí)仍大于0.05μmol。繼續(xù)肌注或靜脈注射15mg，每6小時(shí)一次，直到甲氨蝶呤水平低于0.05μmol。甲氨蝶呤早期延遲消除和/或急性腎損傷血漿甲氨蝶呤水平在給藥后24小時(shí)大于等于50μmol，或48小時(shí)大于等于5μmol，或使用甲氨蝶呤后，血肌酐在24小時(shí)增加10%以上。每3小時(shí)靜脈注射150mg，直到甲氨蝶呤水平低于1μmol，然后每3小時(shí)靜脈注射15mg，直到甲氨蝶呤水平低于0.05μmol。 2?甲氨蝶呤消除不暢或不慎超劑量使用時(shí)：當(dāng)不慎超劑量使用甲氨蝶呤時(shí)，應(yīng)盡可能及時(shí)的使用亞葉酸鈣進(jìn)行急救：排泄延遲時(shí)，也應(yīng)在甲氨蝶呤使用24小時(shí)內(nèi)應(yīng)用亞葉酸鈣。一般每6小時(shí)肌注或靜脈注射亞葉酸鈣10mg，直到血中。

1本品在動(dòng)物中有潛在的致畸變、致突變和致癌作用，但在人類則缺乏明確的證據(jù)。2表柔比星和柔紅霉素、阿霉素一樣，能透過胎盤。所以在妊娠初期的3個(gè)月內(nèi)禁用本品，哺乳期婦女也不宜應(yīng)用。3用表柔比星后有一定量的藥經(jīng)腎排泄，年邁患者或腎功能顯著減退時(shí)宜酌減劑量。4如出現(xiàn)下列情況禁用表柔比星；以往用過足量柔紅霉素或阿霉素(總劑量≥400—500mg/平方米)或?qū)Υ硕幊蔬^敏反應(yīng)者，周圍血象白細(xì)胞低于3500或血小板低于5萬，發(fā)熱或嚴(yán)重感染，惡液質(zhì)、失水、電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào)、胃腸道梗阻、心肺或肝腎

禁用于惡性貧血及維生素B12缺乏引盧的巨幼細(xì)胞性貧血。

兒童注意事項(xiàng)： 兒童用藥無特殊要求。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 尚無定論性資料說明表柔比星對(duì)人的生育力是否有不利影響，以及對(duì)胎兒是否有致畸作用或其它有害影響。但有實(shí)驗(yàn)資料提示表柔比星與大多數(shù)抗腫瘤藥物和免疫抑制劑類似，在特定試驗(yàn)條件下，在動(dòng)物身上表現(xiàn)出致突變性和致癌性?？梢越档吞旱某苫盥?。因此在妊娠期間不主張使用本品，哺乳期婦女禁用。 老人注意事項(xiàng)： 老年患者伴心功能減退者宜慎用或減量。

單一用藥對(duì)多種腫瘤有廣譜的抑制作用，包括乳腺癌、惡性淋巴瘤、軟組織肉瘤和胃癌。研究表明，該藥對(duì)惡性黑色素瘤、結(jié)腸癌也有抗瘤活性。表阿霉素與其它抗癌藥聯(lián)合使用，可用于治療肺癌和卵巢癌。

主要用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解毒劑。本品臨床常用于預(yù)防甲氨蝶呤過量或大劑量治療后所引起的嚴(yán)重毒性作用。當(dāng)口服葉酸療效不佳時(shí)，也用于口炎性腹瀉、營養(yǎng)不良、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細(xì)胞性貧血，但對(duì)維生素B12缺乏性貧血并不適用。近年應(yīng)用亞葉酸鈣作為結(jié)腸、直腸癌的輔助治療，與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，可延長存活期。

本品為阿霉素的主體異構(gòu)體，是阿霉素氨基糖部分中C4羥基的反式構(gòu)型，它既可直接嵌入DNA，與DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)形成復(fù)合物，阻斷依賴于DNA的RNA形成，又有形成超氧基自由基的動(dòng)能。本品的作用部位在氨基糖部分C4羥基上(其排泄量可達(dá)總排泄量的l/3)，僅在用本藥后有此發(fā)現(xiàn)，而在用柔紅霉素和阿霉素時(shí)未曾發(fā)現(xiàn)過，這可能為表柔比星在體內(nèi)清除較快而其毒性較同劑量阿霉素為低的主要原因。由于本品的肝清除量較高，肝動(dòng)脈給藥后，其血漿清除率也比靜脈給藥為高，所以更適用于局部化療如肝動(dòng)脈插管給藥或腹腔內(nèi)化療。在膀胱內(nèi)灌注本品后，極少經(jīng)膀胱壁吸收，其血漿濃度低達(dá)1ng/ml水平，而約80～84％的劑量可在膀胱內(nèi)或尿中測得。所以經(jīng)由動(dòng)脈插管，腹腔內(nèi)給藥或膀胱灌注表柔比星，其全身作用微弱，心肌損害、脫發(fā)、骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)均較全身給藥明顯為輕。近有藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明細(xì)胞內(nèi)表柔比星濃度在長期維持于低血漿濃度時(shí)作用可大為增強(qiáng)，所以有人主張本品可用持續(xù)點(diǎn)滴給藥法，以期增強(qiáng)療效而相應(yīng)地減少其毒副作用。本品為半合成的第二代蒽環(huán)類抗癌抗生素。主要藥理作用為直接嵌入DNA，與其雙螺旋結(jié)構(gòu)形成復(fù)合物，從而阻斷RNA合成，它還可形成超氧基自由基團(tuán)，因此本藥既可作用于細(xì)胞核，又可影響瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜和其運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。

本品是葉酸還原型的甲?；苌?，系葉酸在體內(nèi)的活化形式（參見葉酸）。甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑的作用是與二氫葉酸還原酶結(jié)合而阻斷葉酸向四氫葉酸鹽轉(zhuǎn)化。本品可直接提供葉酸在體內(nèi)的活化形式，具有解救過量的葉酸拮抗物在體內(nèi)的毒性反應(yīng)，有利于胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白質(zhì)合成。本品可限制甲氨蝶呤對(duì)正常細(xì)胞的損害程度，通過相互間競爭作用，并能逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤對(duì)骨髓和胃腸黏膜反應(yīng)，但對(duì)已存在的甲氨蝶呤神經(jīng)毒性則無影響。

1關(guān)于心臟毒性（1）可導(dǎo)致心肌損傷，心力衰竭。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和短期人體實(shí)驗(yàn)表明，表柔比星的心臟霉性比異構(gòu)體阿霉素小。比較研究表明，表柔比星和阿霉素引起相同程度心功能減退的蓄積劑量之比為2:1。在表柔比星治療期間仍應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測心功能，以減少發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)（這種心力衰竭甚至可以在終止治療幾周后發(fā)生，并可能對(duì)相應(yīng)的藥物治療無效）；（2）對(duì)目前或既往接受縱隔、心包區(qū)合并放療的病人，表柔比星心臟毒性的潛在危險(xiǎn)可能增加；（3）在確定表柔比星最大蓄積劑量時(shí)，與任何具有潛在心臟毒性藥物聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)慎重；（4）在每個(gè)療程前后都應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查，蒽環(huán)類，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心電圖上表現(xiàn)為QRS波群持續(xù)性低電壓、收縮間期的延長超過正常范圍（PEP/LVET），以及射血分?jǐn)?shù)減低。對(duì)接受表柔比星治療的病人，心電監(jiān)護(hù)是非常重的，可以通過無創(chuàng)傷性的技術(shù)如心電圖、超聲心動(dòng)圖來評(píng)估心臟功能。如有必要，可通過放射性核素血管造影術(shù)測量射血分?jǐn)?shù)。2關(guān)于肝腎功能影響（1）由于表柔比星經(jīng)肝臟系統(tǒng)排泄，故肝功能不全者應(yīng)減量，以免蓄積中毒。中度肝功能受損者（膽紅素1.4~3mg/100ml或BOP滯留量9~15%），藥量應(yīng)減少50%。重度肝功能受損者（膽紅素大于3mg/100ml或BSP滯留量大于15%）藥量應(yīng)減少75%。（2）中度腎功能受損患者無需減少劑量，因?yàn)閮H少量的藥物經(jīng)腎臟排出，表柔比星和其他細(xì)胞毒藥物一樣，因腫瘤細(xì)胞的迅速崩解而引起高尿酸血癥。應(yīng)檢查血尿酸水平，通過藥物控制此現(xiàn)象的發(fā)生；另外，在用藥1~2天內(nèi)可出現(xiàn)尿液紅染。3關(guān)于骨髓抑制可引起白細(xì)胞及血小板減少，應(yīng)定期進(jìn)行血液學(xué)監(jiān)測。4關(guān)于給藥說明（1）靜脈給藥，用滅菌注射用水稀釋，使其終濃度不超過2mg/ml。（2）建議先注入生理鹽水檢查輸液管通暢性及注射針頭確實(shí)在靜脈之后，再經(jīng)此通暢的輸液管給藥。以此減少藥物外溢的危險(xiǎn)，并確保給藥后靜脈用鹽水沖洗。（3）表柔比星注射時(shí)溢出靜脈會(huì)造成組織的嚴(yán)重?fù)p傷甚至壞死。小靜脈注射或反復(fù)注射同一血管會(huì)造成靜脈硬化。建議以中心靜脈輸注射好。（4）不可肌肉注射和鞘內(nèi)注射。

1當(dāng)患者有下列情況者，本品應(yīng)謹(jǐn)慎用于甲氨蝶呤的解救治療：酸性尿（pH7）、腹水、失水、胃腸道梗阻、胸腔滲液或腎功能障礙。有上述情況時(shí)，甲氨蝶呤毒性較顯著，且不易從體內(nèi)排出；病情急需者，本品劑量要加大。 2接受大劑量甲氨蝶呤而用本品解救者應(yīng)進(jìn)行下列各種實(shí)驗(yàn)室監(jiān)察：①治療前觀察肌肝廓清試驗(yàn)；②甲氨蝶呤大劑量后每12～24小時(shí)測定血漿或血清甲氨蝶呤濃度，以調(diào)整本品劑量和應(yīng)用時(shí)間；當(dāng)甲氨蝶呤濃度低于5×10－8mol/L時(shí)，可以停止實(shí)驗(yàn)室監(jiān)察；③甲氨蝶呤治療前及以后每24小時(shí)測定血清肌酐量，用藥后24小時(shí)肌酐量大于治療前50％，指示有嚴(yán)重腎毒性，要慎重處理；④甲氨蝶呤用藥前和用藥后每6小時(shí)應(yīng)監(jiān)測尿液酸度，要求尿液pH保持在7以上，必要時(shí)用碳酸氫鈉和水化治療，在注射當(dāng)天及注射后2日（每日補(bǔ)液量在3000ml/m2）以防腎功能不全；⑤本品不宜與甲氨蝶呤同時(shí)用，以免影響后者抗葉酸作用，一次大劑量甲氨蝶呤后24～48小時(shí)再啟用本品，劑量應(yīng)要求血藥濃度等于或大于甲氨蝶呤濃度。 3本品可同時(shí)與乙胺嘧啶或甲氧芐啶應(yīng)用以預(yù)防后者引起的繼發(fā)性巨幼細(xì)胞性貧血。 4本品應(yīng)避免光線直接照射及熱接觸。過期藥物不得應(yīng)用。 5本品不宜用于治療維生素B12缺乏所引起的巨幼細(xì)胞性貧血，否則無助于神經(jīng)系統(tǒng)損害的恢復(fù)。